初治青少年急性早幼粒细胞白血病使用成人方案的疗效分析

张碧波，陆滢

急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种有着特异基因PML-RAR融合基因或染色体核型改变t（15；17）的特殊类型急性白血病，临床表现凶险，起病及治疗过程中容易发生出血和感染而引起死亡。由于诱导治疗中维甲酸（ATRA）及亚砷酸（As2O3）的使用，近年来APL的预后明显改善，但是对于部分高危患者，疾病缓解后还是容易复发。青少年APL患者高白细胞比例高，长期治疗出现脏器损害的可能性大。笔者给予33例青少年APL患者ATRA联合As2O3诱导治疗，以及包含蒽环类药物的巩固维持治疗，并与同时期成人患者进行比较，以探究成人方案对青少年APL的疗效，报道如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取宁波市鄞州人民医院2005年1月至2015年11月住院的初诊青少年APL患者33例，其中男23例，女10例；年龄12～18岁，平均（16.06±1.71）岁。同时期成年患者74例，其中男29例，女45例；年龄19～81岁，平均（38.54±16.33）岁。均符合相关诊断标准[1]，患者入院前未接受任何治疗，肝肾功能正常，无重要脏器如心肺的并发症。

青少年组中位白细胞（WBC）2.3×109/L；中位血小板（PLT）20×109/L；基因亚型L型17人，S型16人；根据文献[2]对患者进行危险分层：低危（WBC≤10×109/L，PLT＞40×109/L）5例，中危（WBC≤ 10×109/L，PLT≤40×109/L）20例，高危（WBC＞10×109/L）8例。成人组APL中位WBC3.05×109/L；中位PLT 24.5×109/L；基因亚型L型45人，S型29人；低危19例，中危32例，高危23例。两组基础资料差异无统计学意义（＞ 0.05）。

1.2治疗方法 （1）诱导缓解治疗：患者均接受口服ATRA联合As2O3诱导缓解治疗。ATRA 25 mg· m－2· d－1，分3次口服，直至完全缓解；As2O30.16 mg · kg－1· d－1，静脉滴注，直至完全缓解。诱导期间给予高三尖酯碱（HHT）1～3 mg/d，开始使用时间为白细胞计数超过 5×109/L，在白细胞计数小于20×109/L且逐渐下降时停用，一般用药3～10 d。巩固维持治疗：诱导缓解后中低危患者给予去甲氧柔红霉素（IDA）8 mg · m－2· d－1×3 d，高危患者同时加用阿糖胞苷（Ara-c）100 mg·m－2·d－1×7 d，第2个月均口服ATRA 2周，第3个月均给予As2O30.16 mg·kg－1·d－1×28d，每轮为 1 个疗程，连续 3 年左右，第1、2、3年各疗程间隔分别为1、2、3个月，总计8个疗程。（2）中枢神经系统白血病的防治：在诱导缓解后开始接受预防性鞘内注射。地塞米松5 mg，阿糖胞苷30mg/m2，甲氨蝶呤10～15mg，中低危者至少6次，高危者至少8次。（3）支持治疗：血小板＜50×109/L者输注新鲜血小板，有凝血功能障碍者给予新鲜冰冻血浆等，监测出凝血功能直至凝血功能正常；怀疑感染者立即送检相关分泌物培养和血液培养，同时给予足量广谱抗生素控制感染，取得药敏结果后调整抗感染治疗方案；As2O3治疗时监测肝肾功能、电解质、心电图；出现分化综合征则暂停ATRA、As2O3，并给予糖皮质激素，病情缓解后继续治疗。

1.3观察指标 随访至2017年10月。复发率为治疗过程中复发患者例数与随访总例数的比值，总体生存时间（OS）为自确诊之日至死亡或者随访截止时间。非复发生存时间（RFS）为从取得完全缓解时间至随访结束、复发或者其他疾病引起死亡的时间，疗效及复发的判断依据文献[1]。患者在入院时和缓解后监测骨髓染色体和PML/RAR融合基因，获得完全缓解后每 3个月复查 1次骨髓PML/RAR融合基因至治疗结束后2年。

1.4统计方法 应用SPSS19.0统计软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用 检验；计数资料比较采用2检验，Kaplan-Meier（K-M）生存曲线进行生存分析。＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

青少年组和成人组缓解率分别为96.97%和95.95%，未缓解的原因主要为早期死亡。诱导治疗期间出现脑出血或者重症肺炎死亡4例，青少年组1例，成人组3例。另有1例成人组患者因缓解后白血病复发、颅内出血死亡。

除诱导治疗期间死亡患者外，其余患者定期随访，随访时间33～221个月，中位随访时间85个月，青少年组患者均完成8个疗程化疗，成人组有3例患者仅完成7个疗程化疗，其余71例患者均完成8个疗程化疗。所有患者均持续进行PML/RAR融合基因监测，治疗3个月后 PML/RAR融合基因均转阴，最终青少年组有2例患者复发。2例患者分别于第1次缓解后8个月和10个月出现骨髓复发，给予As2O3再次诱导治疗后缓解，此后未再复发。成人组有1例患者缓解后56个月骨髓复发，给予ATRA联合As2O3再次诱导治疗后缓解，但随后又出现中枢神经系统白血病，治疗效果差，最终全面复发，出现颅内出血死亡。两组患者缓解后巩固治疗期间未发生败血症等严重感染，同时所有随访的患者未出现远期毒副作用。

青少年组和成人组患者K-M生存曲线估测的5年OS均未达到，5年总体生存率分别为（96.9±3.1）%和（95.9±2.3）%，进入完全缓解患者的5年非复发生存率分别为（93.6±4.3）%和（98.2±1.8）%，两组差异均无统计学意义（=0.531、0.199）。

3　讨论

青少年APL患者由于病例少，没有治疗方面相关的研究，故治疗上多采用成人APL的治疗方案。与成人类似，青少年患者诱导治疗期间也容易严重出血、感染而危及生命，但一旦缓解则可长期存活。目前国内外通过临床试验均提出中低危APL诱导方案可使用ATRA联合As2O3[3-4]，该方案具有毒性低、依从性好及缓解率高的特点，本院将此方案推广至所有APL患者，甚至高危患者。本文33例青少年APL患者使用该方案除了1例早期脑出血外，缓解率达到 96.97%，早期病死率小于5.66%，且缓解的患者均长期存活，复发率小于其他报道[2]，与成人无差异。

在巩固维持治疗中交替使用ATRA、蒽环类药物、As2O3，大大降低了药物毒性，避免长时间骨髓抑制，粒细胞缺乏继发感染的风险明显下降，所有巩固维持治疗的青少年患者未发生败血症等严重感染，同时所有随访青少年患者未出现重要脏器的远期毒副作用。

为了维持疗效，避免白血病复发，在维持治疗中加用Ara-c，对青少年意义更大，但长期以来意见不一致。有研究明确建议在高危患者中加用中大剂量Ara-c，而中低危患者并不需要[5-6]。本文仅在高危患者中加用标准剂量 Ara-c。不过使用中大剂量Ara-c后，患者的感染风险明显增加，因此使用剂量和疗程应个体化。欧洲白血病网建议在年轻高危APL患者的巩固维持治疗中，至少给予1次中大剂量Ara-c[7]。建议在今后的年轻高危APL患者特别是青少年患者的巩固维持中加用1～2个中大剂量Ara-c疗程。

综上所述，ATRA、蒽环类药物联合As2O3治疗方案同样适用于年龄≥13岁，＜18岁的初治青少年APL患者，该方案的疗效并不逊色成人。因本院条件所限，病例量少，故该结论尚需前瞻性、大样本、多中心临床试验证实。

参考文献：

[1] 张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3版.北京:科学出版社,2008:131.

[2] Sanz MA,Montesinos P,Vellenga E,et a1.Risk-adapted treatment of acute promyelocytic leukemia with all-trans-retinoic acid and anthracycline monochemotherapy:long-term outcomeof the LPA 99 multicenterstudy by the PETHEMA Group[J].Blood,2008,112(8):3130-3134.

[3] Lococo F,Avvisati G,Vignetti M,et al.Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia.[J].New England Journal of Medicine,2013,369(2):112-121.

[4] 黎伟超,牛晓敏,何慧清.三氧化二砷联合全反式 7治疗急性早幼粒细胞白血病疗效分析[J].甘肃医药,2015,34(9):684-686.

[5] Sanz MA,Montesinos P,Rayon C,et al.Risk-adaptedtreatmentof acutepromyelocytic leukemia based on all-trans-retinoic acid and anthracyclinewith addition of cytarabine in consolidation therapy for high risk patients:further improvements in treatment outcome[J].Blood,2010,115(25):5137-5146.

[6] Lengfelder E,Haferlach C,Saussele S,et al.High dose Ara-c in the treatment of newly diagnosed acutepromyelocytic leukemia:long-term results of the German AMLCG[J].Leukemia,2009,23(12):2248-2258.

[7]Sanz MA,Grimwade D,Tallmann MS,et al.Management of acute promyelocytic leukemia:recommendations from an expert panel on behalf of the EuropeanLeukemiaNet[J].Blood,2009,113(9):1875-1891.