晚期糖基化终末产物与阿尔茨海默病的关系

马宗艳，蔡宏斌，葛朝明

认知障碍在中老年人中高发，常见的认知障碍主要有轻度认知障碍和痴呆[1]。据2015年全球痴呆报告，平均每3s即有新诊断为痴呆的患者1例，其中年龄大于60岁的老年痴呆患者约4850万，而老年痴呆的主要原因包括阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)、血管性痴呆(vascular dementia，VD)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies，DLB)和额颞叶痴呆(frontotemporal dementia，FTD)等，其中最常见的为AD，约占全部痴呆患者的60%[2-4]。越来越多的研究关注到晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)与认知功能障碍的关系，并认为AGEs可能也是引起AD的原因之一[5]。

1 晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products，AGEs)及其受体(RAGE)的概述

1.1 AGEs的化学结构及特征 AGEs是蛋白质、脂质、核酸等大分子的游离氨基与葡萄糖或其他还原糖的羰基经非酶催化反应生成的稳定的终末产物[6]，反应早期生成不稳定的Schiff碱，当葡萄糖浓度下降时，Schiff碱即可发生逆转，通过结构重排形成比较稳定的酮胺化合物，成为早期糖基化产物，经过复杂的脱水、氧化、缩合等过程，形成稳定、不可逆的AGEs[7]。AGEs根据其结构和生成途径的不同可分为两种：一种类似于咪唑衍生物，如戊糖苷素(pentosidine)、羧乙基赖氨酸(Nε-carboxyethyllysine，CEL)等；另一种如羧甲基赖氨酸(Nε-carboxymethyllysine，CML)、吡咯素(pyrraline)等[8]。AGEs的主要分子结构类型有吡咯醛、羧甲基丝氨酸、苯妥西定、咪唑酮以及一些交联产物[9]。AGEs的共同特征如下：呈棕色，有特殊的吸收光谱及荧光特性；与氨基酸基团之间有物理性交联特性；与氧化修饰有关；对酶稳定，不易降解；可与许多细胞膜特异性受体结合发挥生物学效应等[9]。在正常情况下，AGEs修饰蛋白作为一种信号参与机体清除衰老组织及结构重建的过程，病理状态下，AGEs可引起组织的细胞结构和功能异常，从而产生一系列病理变化，在年龄相关的退行性病变如AD、动脉粥样硬化性疾病、帕金森病中均有重要作用[10]。

1.2 AGEs在AD患者大脑内的分布 Horie等[11]研究发现，AD患者大脑海马区和海马旁区的神经细胞核周体和神经细胞核周体外沉积的脂褐素中，以及神经纤维网的纤维样结构和老年斑中存在AGEs结构；他们的免疫组化研究还发现，AD患者大脑内老年斑和神经元纤维缠结(neurofibrillary tangles，NFTs)中均有AGEs聚积，修饰大脑内的NFTs和Tau蛋白。同时，与AD病理改变有关的异常结构成分如极低密度脂蛋白(very low-density lipoprotein，VLDL)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、载脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)均存在糖基化现象[12]；体外实验证实，神经元中也存在AGEs[13]，提示中枢神经系统中AGEs 蓄积与AD患者神经元的变性死亡有关。

1.3 AGEs受体RAGE的化学结构及特性 RAGE是一组完整的膜蛋白，由400 多个氨基酸组成，分别由较大的细胞外段、跨膜段及短的细胞内段3个部分构成[14]。其细胞外域含3个免疫球蛋白样区域：一个V型结构域和紧连的两个C型结构域(C1/C2)，V结构域为配体结合区域[15]。可溶性RAGE (soluble RAGE，sRAGE) 即RAGE 细胞外段，为配体结合部位，具有V型片段紧接着两个C型片段的免疫球蛋白样结构[14]。RAGE在正常人的肺、肾等器官中也存在，但表达低下，在阿尔茨海默病、糖尿病、透析相关性肾病、动脉粥样硬化及多种肿瘤等疾病状态下表达明显升高[16]。RAGE配体主要包括AGEs、β-淀粉样肽(β-amyloid，Aβ)、高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)，S100/钙粒蛋白等[17]。

2 AGEs与AD发生发展的关系

2.1 AGEs与Aβ和Tau蛋白的关系 大量研究表明，AD的病理学特征主要包括神经元内的NETs和神经元外的老年斑形成，NETs则主要由过度磷酸化的Tau蛋白构成，而老年斑主要由Aβ聚集而成[18-19]。通过免疫组织化学研究也发现AGEs与AD的两大病理特征为NETs与老年斑的共定位[20]。AGEs的修饰可以延长Aβ的半衰期，导致可溶性Aβ变成不溶性的纤维样聚合体而沉积，AGEs再通过交联作用促使更多的Aβ生成淀粉样纤维不断沉积，从而形成恶性循环；同时，Aβ可激活小胶质细胞，诱导前炎症因子白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和转化生长因子-α(transforming growth factor-α，TGF-α)的释放，诱发AD早期的炎症反应，而糖基化的Aβ可以通过上调RAGE和糖原合成酶激酶-3(glycogen synthase kinase，GSK-3)的表达加剧神经毒性[21]。

外源性AGEs可诱导体内、体外Tau蛋白多个位点的过度磷酸化，伴随有RAGE的激活、蛋白激酶B(protein kinase B，PKB/Akt)的抑制、p38激活、GSK-3激活和细胞外调节蛋白激酶(ERK1/2)的激活，并且通过抑制兴奋性突触后电位的长时程增强(long-term potentiation，LTP)、减少树突棘数目以及降低突触蛋白水平，从而影响空间记忆功能[21]；过度磷酸化的Tau蛋白与微管的结合能力降低，丧失了促进微管装配的功能，引起微管解聚，降低轴突的转运效率，损害突触功能，导致神经损伤和认知功能障碍[22]。

2.2 AGEs与细胞代谢的关系 AGEs激活RAGE，上调细胞内的活性氧基团(reactive oxygen species，ROS)水平，使烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶的活性增加，有助于增强Ras相关的C3肉毒素底物1(Ras-related C3botulinum toxin substrate 1，Rac1)的表达，从而促进细胞凋亡、抑制细胞增殖。同时，AGEs可以通过刺激内皮祖细胞上的RAGE受体，激活c-Jun氨基末端激酶(c-jun-N-terminal kinase，JNK)信号通路，与AGEs相互作用诱导细胞凋亡[23]。Chen等[24]研究发现，抑制RAGE和氧化应激能明显降低AGEs诱导的细胞损伤，使凋亡相关因子caspase-3，caspase-9等表达明显降低。Ko等[25]在神经母细胞瘤细胞中发现AGEs诱导ROS生成增加，上调葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78，GRP78)表达，启动内质网应激，导致细胞凋亡增加。也有研究发现细胞内的AGEs可使细胞骨架蛋白发生交联，通过干扰轴突运输和蛋白装配干扰细胞功能，引起细胞损伤和凋亡[26]。还有研究表明，AGEs可通过自身的直接细胞毒性，特异性抑制功能性蛋白，促进蛋白交联、聚集，产生ROS，使蛋白质、脂质、核酸发生非酶糖基化，引起结构和功能的改变，导致微血管的通透性增高[27]，促进神经元细胞凋亡，Takeuchi等[28]发现AGEs可致BHK21仓鼠成纤维细胞、人神经母细胞瘤细胞、原代星型胶质细胞、单核细胞和鼠小胶质细胞死亡。

2.3 AGEs与神经元的关系 研究表明 ，在AD患者中，细胞周期相关基因可在不同的神经元中共表达，这可能与异常的有丝分裂信号有关。小胶质细胞和星形胶质细胞在淀粉样斑块附近增生，由斑块活化的神经胶质细胞可分泌斑块成分或细胞因子，从而诱导神经元发出有丝分裂信号[13]。

AGEs可能是这些有丝分裂的化合物之一，在原代神经元细胞中AGEs可激活P42/44丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)级联通路，刺激静息神经元重新进入S/G2期，促进AD患者的神经变性过程[13]；在AD患者的大脑中可见大量AGEs颗粒阳性的神经元，多沉积于多倍体神经元附近；锥体细胞胞质内也有较强的AGEs免疫反应，AGEs通过MAPK级联启动有丝分裂信号，可能是触发神经元从细胞周期G0过渡到G1期的一个潜在因素[13]。

2.4 AGEs与线粒体功能障碍的关系 线粒体功能障碍可能是导致AGEs所致的神经细胞病变的一个重要原因。有研究表明，用AGEs处理的细胞会失去线粒体功能的完整性，产生的ROS导致线粒体膜电位的破坏，使线粒体通透性发生变化，细胞同时还释放细胞色素C，促进caspase-3的表达，诱导细胞凋亡[29]。AGEs-RAGE还能导致能量代谢障碍和线粒体功能障碍，从而影响认知功能[30]。线粒体呼吸链通过激活RAGE诱导ROS的产生，这使得AGEs处理的内皮细胞上血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)表达上调和增加[31]。RAGE可以作为一种神经元细胞表面的载体，依赖p38丝裂原激活蛋白激酶(p38MAPK)信号途径而发生活化，导致细胞线粒体功能障碍、氧化应激，最终发生神经损伤[32]。

2.5 AGEs与氧化应激的关系 越来越多的研究表明，氧化应激在AD的发病机制中有非常重要的作用。AGEs与RAGE结合导致ROS生成增加，攻击细胞膜脂质、DNA和蛋白质，产生氧化应激损伤，而升高的细胞间ROS水平反过来又进一步刺激AGEs的不断生成，形成“氧化应激-AGEs”的恶性循环[33]。Hayashi等[33]研究表明，氧化应激引起内质网功能紊乱，在缺血性神经细胞损伤中发挥着重要作用。也有研究表明，AGEs生成过程中的氧自由基生成增加，机体抗氧化能力下降，过量的氧自由基通过攻击细胞膜脂质、蛋白质和DNA造成组织细胞损伤[34]。

2.6 AGEs与自噬的关系 自噬是一种高度保守的分解代谢过程，可以调节真核细胞能量平衡[35]，而过度自噬可能导致细胞损伤[36]。研究表明，AGEs前体二羰基化合物可与蛋白质、脂类和核酸直接反应，修改其结构并影响其组织微环境，它们还可以诱导ROS升高，增强细胞的氧化应激反应，AGEs-RAGE信号通路的激活则会介导炎症、氧化应激、自噬和细胞凋亡，导致基因组不稳定和癌症发生[37]。另有研究表明，AGEs可通过PI3K/AKT/mTOR和ERK信号通路诱导自噬过程[38]。

2.7 AGEs与血脑屏障(BBB)的关系 BBB通过特定的运输系统为大脑提供营养，同时促进代谢产物的排除，保护大脑，避免有害物质导致的损害[39]。糖基化使内皮细胞和(或)底层基质蛋白内皮细胞的屏障功能下降；同时糖基化会导致RAGE的表达上调，而使紧密连接蛋白(zonula occludens-1，ZO-1)的表达下降，促进白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)和白细胞介素8(interleukin-8，IL-8)等炎症介质分泌，从而影响BBB的通透性[40]。

2.8 AGEs与炎症反应的关系 研究表明，AGEs水平升高可刺激细胞因子或趋化因子的分泌。AGEs通过AGEs-RAGE信号轴，导致ROS生成增加，诱导活化转录因子，如核转录因子κB(NF-κB)、信号转导子及转录因子活化子STAT3(signal transducer and activation of transcription 3，STAT3)、缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)等的产生，增加细胞因子(如IL-1β、IL-6)的分泌，促进细胞间黏附分子-1(intercelular adhesion molecule-1，ICAM-1)、内皮素 -1(endothelin-1，ET-1)生成，使内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthases，eNOS)的表达降低，而前述过程贯穿AD病变的始终[41]。研究表明AGEs可以浓度依赖的方式增加巨噬细胞脂质积累，升高巨噬细胞胆固醇酯的水平，降低高密度脂蛋白(highdensity lipoprotein，HDL)介导的胆固醇流出，并通过激活过氧化物酶体增殖物活化受体γ(peroxisome proliferators-activated receptor gamma，PPARγ)和NF-κB信号通路导致ROS和活性氮(reactive nitrogen species，RNS)的产生，从而引发一系列炎症反应[42]。

3 AGEs与认知障碍预后的关系

AGEs可以通过多种途径促进AD的发生和发展，阻断AGEs及其受体RAGE的作用途径，有望成为治疗的新靶点，对认知障碍的防治具有重要的实际意义。

3.1 阻断AGEs作用途径 AGEs抑制剂通过减少Aβ的聚集及毒性，改变AGEs的结构，从而抑制AGE与其受体结合，通过多种保护性作用机制而发挥治疗AD的作用。AGEs抑制剂氨基胍可减少AGEs介导的糖尿病血管并发症的发生；替尼西坦可与糖和糖基化蛋白反应，在离体条件下抑制AGEs导致的氨基酸和蛋白质交联，作为改善认知的抗痴呆药[43]。Ishibashi等[44]的研究表明，诺丽果正丁醇提取物可以抑制AGEs的有害影响，打破RAGE在内皮细胞表达与ROS产生之间的恶性循环；也有研究表明西地那非能保护线粒体免受AGEs引起的损伤，阻止由于线粒体功能障碍途径和线粒体膜电位降低等原因所致的细胞凋亡，从而改善AD患者的认知功能障碍[29]。

3.2 阻断AGEs-RAGE通路作用途径 大量研究表明，通过阻断AGEs-RAGE轴可改善认知障碍[45-49]。Liu等[45]研究发现，过表达肌动蛋白解聚因子(actin depolymerizing factor，ADF)可抑制AGEs诱导的蛋白质表达，上调RAGE并减少ROS的形成，表明ADF可通过与AGEs相互作用改善认知障碍。Chen等[46]研究证实法舒地尔和FPS-ZM1(一种RAGE特异性抑制剂)通过抑制AGEs/RAGE/Rho/ROCK通路，延缓AD的进展。Hong等[47]研究发现， FPS-ZM1可以阻断RAGE的产生和AGEs-RAGE介导的氧化应激，增强脑组织的抗氧化能力，降低AGEs诱导的神经损伤，从而改善认知功能，所以有望成为AD的防治药物。Piperi等[48]研究发现激活胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体可抑制NADPH氧化酶的活性，并通过抑制NF-κB下调RAGE的表达，降低ROS生成，可能对糖尿病相关的AD有治疗价值。Matsui等[49]研究表明萝卜硫素通过抑制AGEs-RAGE轴，减少AGEs诱导的内皮细胞炎症反应。

3.3 生活方式干预 在机体内，饮食是AGEs亲氧化和促炎反应的一个主要环境来源，最近研究表明，来自高脂肪和干热加工食品的AGEs消费增加，可增加糖尿病患者和肥胖者大脑中AGEs的积累[50]。食品和吸烟衍生的AGEs也被证明在许多与衰老有关的疾病中发挥病理作用，减少食物中的AGEs水平，限制AGEs丰富的饮食，在食品的加工、贮藏和运输等过程中可通过选择性的缩短加工食品的时间、降低加工温度、降低食品pH，阻止饮食中AGEs的吸收可能，这些措施可能是减缓老化过程的一种新的治疗策略，有可能减少或阻止AD的破坏性症状的发生[51]。有研究表明，果糖和其代谢产物的高反应性可能有助于促进细胞内AGEs的形成和血管并发症的发生，减少果糖的摄入及拮抗果糖在体内的作用可能改善认知障碍[52]。

4 总结与展望

研究表明，血清AGEs和sRAGE水平可以作为认知障碍患者的血清标志物，预测2型糖尿病患者早期认知功能下降[53]；而Reynaert等[54]的研究表明，AGEs或sRAGE不太可能作为疾病的生物标志物，仍需更多的研究明确其应用价值。通过AGEs及其受体RAGE途径改善认知障碍的研究多为实验研究，人体试验相对较少，TTP488(也被称为Azeliragon，一种选择性RAGE小分子抑制剂)应用于AD患者试验，因其不良反应导致试验终止，新的、安全有效药物临床应用尚有待探索[55-56]。既往研究表明，AGEs受体RAGE的GLy82Ser基因多态性可导致sRAGE水平下降，在AD和糖尿病微循环并发症的发生发展中起着重要作用[57]，但相关研究仍较少，需要进一步证实。大量动物实验表明，中医尤其是中药通过AGEs/RAGE途径治疗认知障碍有很大前景，但其临床应用尚待进一步探索。临床流行病学研究显示，AD和VD共享血管危险因素，但其共同发病机制仍不清楚[52,58]，AGEs及其受体在AD和VD的共同作用机制仍须进一步探索。

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