银屑病合并肾脏损害的临床病理研究进展

周雪倩综述，夏运风审校（重庆医科大学附属第一医院肾内科，重庆40016）

银屑病，俗称“牛皮癣”，是一种常见、易反复、以皮肤血管改变为特征的慢性炎症性疾病，病程多较长，临床表现以具有特征性覆盖银色鳞片的斑块为主，其他不太常见的临床表现包括水疱、脓疱、红皮病，全身皮肤均可累及，优先定位于伸肌表面、头皮和躯干。银屑病病因较复杂，目前研究考虑与遗传、免疫、感染、精神、饮食、代谢等因素相关[1]，病变多累及皮肤、关节。近年来，有不少研究提出银屑病是肥胖、高血糖、高血压、高脂血症等代谢综合征的独立危险因素[2]，关于银屑病肾病国内外已有不少文献报道，临床表现可出现蛋白尿、镜下血尿、高血压、肾功能不全及慢性肾功能衰竭。有研究表明，肾功能不全大多与银屑病病程、皮损面积、病情严重程度有一定联系，且随皮损的好转而得以改善，存在消长一致性[3]。本文将从疾病的临床表现、病理改变及转归方面探讨银屑病与肾脏疾病的相关联系。

1 临床表现

不同病理类型的银屑病肾病患者临床表现不同，如病理类型为免疫球蛋白A（IgA）肾病的患者多表现为镜下血尿，伴或不伴有蛋白尿、高血压，而膜性肾病患者临床表现常以肾病综合征为主。肾活检病理改变的轻重不同，表现为从轻度系膜增生性病变、局灶节段性硬化至肾小球广泛硬化，其中大量新月体形成、肾小管和间质病变的严重程度决定了临床表现的严重程度及患者的预后情况。有研究认为，银屑病患者肾病发病率升高，但是2种疾病之间的联系仍然有争议，目前尚不清楚肾病是否由银屑病引起。在严重银屑病患者的全身治疗中，也常使用一些有肾毒性不良反应的药物，如环孢霉素可导致肾间质纤维化、小动脉硬化、肾小球硬化。甲氨蝶呤也可以通过对肾小管的直接毒性作用或通过在肾小管沉积而产生肾损害。然而，国内外均有文献指出，在从未接触过肾毒性药物的银屑病患者中有微量清蛋白尿的常见临床表现，并提出微量清蛋白尿可作为寻常型银屑病患者肾脏损害的亚临床标志物[4]。

微量清蛋白尿定义为尿清蛋白排泄（UAE）增加在20～200 μg/min 或（30～300 mg/d）。SZEPIETOWSKI[4]等将UAE作为肾小球功能的标志，将β2-微球蛋白作为肾小管功能的标记，在所有银屑病患者同健康对照组进行研究，发现银屑病组UAE较健康对照组升高，而β2-微球蛋白在2组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05），这表明银屑病患者可能出现肾小球的功能障碍。钟慧等[5]对银屑病合并蛋白尿48例患者进行分析，在严格排除了发热、感染、药物、合并糖尿病、高血压、肝脏疾病、紫癜性肾炎等可能引起尿清蛋白升高的因素后，仍有较多的患者（12.09%）合并了不能解释的蛋白尿。有关UAE在银屑病患者中的研究目前仍有争议。MADEDDU等[6]报道在弥漫性银屑病患者中，微量清蛋白尿发生率高，但其研究中包括高血压和糖尿病患者。同时他们也发现，即使在没有合并糖尿病或高血压的情况下，在银屑病患者中也发现了大量的微量清蛋白尿。由此认为，出现微量清蛋白尿为这些患者发生心血管并发症的进一步危险因素。CECCHI[7]等证实，在未患有可能导致微量清蛋白尿发生的疾病受试者中，银屑病患者的UAE增加。SZEPIETOWS[8]等研究发现，在血压正常的银屑患者中，38%的患者存在微量清蛋白尿。然而，KAFTAN[9]等没有发现UAE在银屑病患者及正常对照组之间的任何差异。UAE率的亚临床升高被认为是糖尿病和动脉高血压患者肾功能损害早期指标之一。糖尿病患者严格的代谢控制和长期有效的高血压治疗可以降低清蛋白排出量，从而防止肾小球滤过率的恶化。反之，血浆蛋白的沉积超过了血管内间隙的滤过速率，会导致肾小球屏障的性质发生不可逆转的变化，持续的微量清蛋白尿可能会导致肾功能衰竭。银屑病面积和严重程度指数（PASI）常用来评估银屑病的严重程度指标。PASI评分是基于头部、躯干、手臂和脚等身体表面积的银屑病受累程度及严重程度，以及身体各个部位红斑持续时间等。DERVISOGLU[10]等研究证明，病理性微量清蛋白尿的患病率与PASI相关。PASI值越高，病理性微量清蛋白尿的患病率越高，肾脏受累越重。

银屑病患者UAE增加的原因尚不清楚。有研究表明，在动脉粥样硬化患者中，UAE与活化的内皮细胞上表达的循环可溶性血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）相关[11]，在牛皮癣患者皮肤和血浆中也发现VCAM-1的表达增加[12]。这表明银屑病患者UAE增加可能也与皮肤和血浆中VCAM-1的表达增加有一定相关性。在银屑病患者中有也类似于糖尿病的微血管病变，同时见于不受累及的正常皮肤区域。因此，不排除银屑病的肾小球基底膜也会受到类似的影响，导致毛细血管通透性及尿清蛋白的排泄增加。此外，最近研究发现，在疾病复发期间银屑病受试者血浆中具有有效通透活性的血管内皮生长因子/血管通透性因子（VEGF/VPF）增加，CREAMER[13]等提出，银屑病受试者中UAE的增加可能由来自损伤皮肤的VEGF/VPF介导，但还缺乏进一步的相关研究证据。

银屑病患者合并血压升高的相关机制尚未明确，目前研究考虑与银屑病患者肾素-血管紧张素系统激活有关[14]，也有研究提出炎症趋化因子如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（INF-α）在血压升高中起一定作用[15]。但二者之间易混因素较多，血脂、血糖等代谢异常、银屑病患者焦虑、吸烟、饮酒等均为高血压的危险因素，且治疗银屑病的药物如环孢素、维A酸类等也可能使血压升高，故银屑病与高血压的相关联系尚存在争议[16]。

2 病理类型

银屑病肾损害的肾脏病理表现包括系膜细胞及基质增生、局灶节段性肾小球硬化、新月体形成、肾小管萎缩、间质纤维化等，也可表现为膜性肾病，较少病例报道为肾淀粉样变性[12]。肾小球系膜区常伴有免疫复合物 IgA 沉积，部分合并IgG、IgM、C3，而 C4、C1q则较少见[17]。根据已发表的病例报告显示，IgA肾病是银屑病患者中最常见的肾小球疾病。系膜区IgA沉积伴系膜增生性病变是一组具有相似的组织学及免疫病理改变、不同发病机制、不同临床表现的肾小球疾病。除原发性IgA肾病外，引起继发性IgA肾病的疾病包括其他免疫系统疾病如过敏性紫癜性、系统性红斑狼疮、结节性红斑、干燥综合征、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等，感染性疾病、肝脏疾病、肿瘤、甲状腺疾病，以及皮肤病如银屑病等。陈惠萍[18]等回顾性分析，解放军肾脏病研究所1 324例继发性IgA肾病患者，发现银屑病（1.9%）为除过敏性紫癜肾炎外引起继发性IgA肾病的第二常见病因。

银屑病是一种免疫介导的慢性炎症性皮肤病[1]，其特征为角质细胞增生、血管增生和单核细胞浸润，其发病机制尚未完全明了。有研究认为，其发病与免疫功能调节失衡有关，特别是Th细胞亚群Th1/Th2平衡失调，导致许多炎性细胞因子如IL-8、IL-6、IL-2、干扰素-γ（IFN-γ）、INF-α的异常表达，诱导B细胞分泌产生了过量的IgA。有研究发现，免疫复合物的沉积可能是银屑病肾病的发病机制之一。HALL[19]等用Raji细胞放射免疫测定法分析了35例患有银屑病关节炎血清含循环免疫复合物IgA的水平。其使用Raji IgG放射免疫测定和125I-Clq结合测定法来测量含循环免疫复合物IgG或IgM的水平，发现有28例（80%）患有含有循环免疫复合物IgA，13例（37%）含有循环免疫复合物IgG，并且33例中有10例（33%）包含免疫复合物IgG或IgM。该研究表明，循环免疫复合物IgA水平与银屑病关节炎的严重程度存在显著相关性，在患有更严重的关节炎的患者中，这些复合物的水平更高。故由此推测免疫复合物IgA在银屑病患者系膜区沉积，激活了炎性介质，导致IgA肾病的发生。在原发性IgA肾病患者血清中，升高的IgA主要为骨髓产生的IgA1，IgA1存在O-糖基化异常，所含半乳糖基减少，易于自身聚集形成多聚IgA1（pIgA1），通常带负电荷，不易透过滤过屏障而沉积于系膜区[20]。研究已证实，原发性IgA肾病系膜区沉积的IgA即为糖基化异常的pIgA1。其在单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF）等炎症因子的刺激下系膜细胞IgA1Fc受体的表达增加，使其易于沉积[21]。而银屑病所继发的IgA肾病其系膜区沉积的IgA的理化性质如何，目前仍有待进一步研究。此外，IgA肾病与银屑病均考虑与遗传因素有一定关系，国内外有研究表明，IgA 肾病与 HLA-DR4、HLA-DR5、HLA-DQ、HLA-B1有一定联系[22-24]，而银屑病发病目前考虑与HLA-B、HLA-C、HLA-DR、HLA-DQ 相关联[25]，故二者之间是否具有相同的遗传缺陷，还需分子遗传学进一步研究。

3 治疗及转归

因某些治疗银屑病的药物具有一定肾毒性，如环孢霉素、甲氨蝶呤等，故银屑病肾病患者的治疗需避免使用此类药物。使用血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物可降低患者的尿蛋白，银屑病患者尿蛋白逐渐减少的同时，皮损也可逐渐消退，而在使用激素及免疫抑制剂而未予以外用维A酸等药物治疗的情况下，患者皮损可逐渐消退，肾功能可逐渐恢复，尿蛋白下降，存在消长一致性[26]，而这进一步证实，肾脏病与银屑病之间可能存在某种相似的免疫发病机制。

4 小 结

银屑病引起肾损害的发病机制目前尚未完全明确，但从其疾病的发病机制、临床表现和治疗转归等方面，均提示了二者存在一定联系。ABIDULLAHKHA等[27]研究表明，普通银屑病患者的肾脏疾病发病率高于健康人群。蛋白尿在普通银屑病患者中的患病率显著高于健康对照。国内外不少研究证实，慢性肾脏病在中重度银屑病患者中比在轻度疾病患者中更为普遍。因此，每位患有银屑病的患者都应该筛查潜在的肾脏损害，必要时需行肾脏病理活检，以早期发现，及时治疗。