中性粒细胞/淋巴细胞比值在膀胱癌中的研究进展

曹锴，刘晓武，曹伟，吕忠，莫乃新

(江苏大学附属武进人民医院，江苏常州 213000)

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一。2015年，中国膀胱癌新发病例80 500例，死亡32 900例[1]。虽然膀胱癌的手术治疗和药物治疗在不断发展，但复发率及死亡率仍较高[2]。因此，对于膀胱癌患者预后的评估显得尤为重要。近年来，多个标志物被用于膀胱癌的监测，但是由于其较低的敏感性和特异性而没有正式应用于临床[3]。

1876年研究者即观察到肿瘤组织周围存在白细胞并提出炎症和肿瘤之间存在着联系[4]。膀胱癌的发生也与长期的慢性炎症刺激有着密切的联系，如慢性泌尿系感染、长期留置尿管等，而服用非甾体类消炎药可以降低膀胱癌的发生率[5]。随着科研技术的不断发展，越来越多的证据表明系统性炎症反应(systemic inflammatory response，SIR)在肿瘤的进展和转移等方面扮演着重要的角色[6]。肿瘤微环境中的炎症反应可以通过多个细胞因子如白细胞介素-1(Interleukin-1， IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等来促进肿瘤血管的生成以及肿瘤细胞的进展与转移[7]。而SIR可以通过患者的血象及基于炎症指标的评分系统反映，如C反应蛋白，改良格拉斯哥预后评分、血小板淋巴细胞比率、中性粒细胞淋巴细胞比率(NLR，Neutrophil Lymphocyte Ratio)等。并且近年来的临床研究显示，这些指标可以较好地反应多种恶性肿瘤患者的生存情况[8-12]。

目前的研究表明，肿瘤引起的SIR可以导致中性粒细胞增多和淋巴细胞减少，即可引起NLR的升高[13]。多项临床研究显示，术前膀胱癌患者NLR较高往往提示患者预后较差[14]。NLR的升高引起肿瘤患者较差预后的原因可能在于以下两个方面：一方面，宿主抵抗肿瘤是依靠淋巴细胞介导的免疫反应，而中性粒细胞可通过抑制淋巴细胞活性来降低抗肿瘤免疫效应；SHARAIHA[15]的研究也表明较高NLR的肿瘤患者体内T淋巴细胞的活性明显降低。另一方面，肿瘤患者体内相对较多的中性粒细胞可以刺激上皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor，VEGF)的分泌，从而促使肿瘤血管的生成，促进肿瘤的进展与转移[16-17]。

1 NLR与非肌层浸润性膀胱癌

膀胱癌按照肿瘤在膀胱壁内的浸润深度可分为非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌。大多数膀胱癌患者就诊时为非肌层浸润性膀胱癌，目前的主要治疗方式为经尿道膀胱肿瘤切除+术后定期膀胱灌注。虽然膀胱局部灌注大大提高了抗肿瘤的疗效，但是仍有30%～80%的肿瘤在5年内会复发，1%～45%的肿瘤在5年内会进展为肌层浸润性膀胱癌[18]。因此，对于非肌层浸润性膀胱癌患者的危险度分级显得尤为必要，这将决定不同患者的治疗方案。其中欧洲癌症研究与治疗组织(European Organization for Cancer Research and Treatment，EORTC)评分表较为常用，它包括肿瘤的数量、直径、病理分级、分期、是否同时存在原位癌以及患者既往的复发情况。根据EORTC评分可以将膀胱癌患者分为低危、中危和高危三个级别。虽然这种分级系统可以帮助我们针对不同患者选择不同的治疗方案，但是也存在一定的局限性，例如中危患者中哪些人更能从卡介苗灌注中受益，哪些高危患者需要行膀胱切除手术等[19]。

目前对于NLR预测非肌层浸润性膀胱癌患者复发以及生存情况的研究较少。MANO等[20]对107例接受经尿道膀胱肿瘤电切术患者的复发和进展情况研究发现，NLR>2.41与肿瘤的进展相关，NLR>2.43与肿瘤的复发相关。他们认为NLR是非肌层浸润性膀胱癌患者疾病复发和进展的独立预测因子。MBEUTCHA等[21]对1117例行经尿道膀胱肿瘤切除术的患者进行随访研究也发现较高的NLR与膀胱肿瘤的复发和进展相关。国内秦川等[22]对307例高级别T1期膀胱癌患者进行研究发现高NLR组与低NLR组相比，在肿瘤的复发与进展上都具有明显差异。然而国外另一项对166例高级别T1期膀胱癌患者的复发与进展情况的研究却发现NLR与肿瘤的复发相关，但是与肿瘤的进展并没有相关性[23]。FAVILLA等[24]的一项单中心研究同样支持该观点。ALBAYRAK等[25]建议在研究NLR与肿瘤复发和进展的过程中应该考虑年龄因素。因此未来需要更大样本量的随机对照研究来证实NLR与非肌层浸润性膀胱癌患者肿瘤复发与进展的相关性。

临床上对于高危非肌层浸润性膀胱癌患者，特别是标本中未见肌层的患者，应行二次电切明确有无肿瘤残留以及有无肌层浸润。CEYLAN等[26]对行经尿道肿瘤电切术的36例肌层浸润性膀胱癌患者和162例非肌层浸润性膀胱癌患者进行研究发现：如果患者术前NLR>3.96，那么TaT1期的患者以后进展为T2期的可能性为50%。因此，他们认为术前NLR>3.96的这部分人群应被列为高危患者，行二次电切并在术后密切随访。

2 NLR与肌层浸润性膀胱癌

目前对于肌层浸润性膀胱癌患者的主要治疗方式为根治性膀胱切除术。从传统的开放式手术到现在的机器人手术，肿瘤治疗的精准度在不断提高，然而术后肿瘤的复发率仍然较高[27]。因此需要术前对肌层浸润性膀胱癌患者进行危险分级，从而评估患者术后复发的风险，进而制定个体化治疗方案。目前对于肌层浸润性膀胱癌患者的危险分级主要依赖于肿瘤的分期、分级，淋巴血管侵犯以及淋巴结转移等，而对宿主相关因素考虑较少。GRIVENNIKO等[7]认为影响肿瘤学结果的因素应该包括肿瘤本身以及宿主的反应。GONDO等[28]回顾性分析了189例行根治性膀胱切除术的患者的资料发现：术前NLR是患者预后的独立预测因子，它可以联合肿瘤的大小、肾积水情况以及血红蛋白指标对患者进行危险分级，从而制定出更有效的治疗方案。VIERS等[29]对899例行根治性膀胱切除术患者的研究发现：术前NLR≥2.7的患者与术前NLR<2.7的患者相比，在肿瘤复发及预后方面存在明显差异。国内的一项研究也表明术前NLR是影响肌层浸润性膀胱癌患者生存时间的独立危险因素[30]。但是，DEMIRTAS等[31]对201例行根治性膀胱切除术的患者研究发现：术前NLR与患者的预后并没有相关性。国内吴翔等[32]对192例行根治性膀胱切除术的患者进行研究发现术前NLR与术后无瘤生存时间显著相关，而与肿瘤特异性死亡无显著相关性。最近的另一项研究表明，术后早期NLR的监测也可以用来评估行根治性膀胱切除术患者的预后[33]。因此，对于膀胱癌患者围手术期NLR值的动态监测可以帮助我们在临床上为患者选择更多的治疗方式，比如放疗、辅助化疗等。MORIZAWA等[27]回顾性分析了110例行根治性膀胱切除术患者的临床资料，发现患者的NLR在首次影像学显示膀胱癌复发之前就开始升高，并且在此之后会持续上升。他们认为膀胱癌患者在术后的随访过程中，NLR可以作为肿瘤复发的早期监测指标。

新辅助化疗作为一种辅助治疗模式已被用于乳腺癌、宫颈癌、肺癌等，并取得了较好的临床效果。一项多中心随机临床研究发现：基于顺铂、甲氨蝶呤、长春花碱的新辅助化疗可以降低浸润性膀胱癌患者的死亡风险，并且可以将患者的10年生存率从30%提高到36%[34]。另一项随机研究也发现接受基于顺铂的新辅助化疗方案的患者相比于那些只行根治性膀胱切除手术的患者而言，具有更长的中位总生存期[35]。虽然新辅助化疗可以提高膀胱癌患者的生存时间，但是研究表明只有25%的患者可以从中受益[36]。因此，在实施新辅助化疗前医生需要判断肿瘤是否对药物敏感，以便制定个体化的治疗方案，同时最大程度地避免药物所带来的毒性作用。SEAH等[37]对26例行新辅助化疗的膀胱癌患者进行研究发现，对化疗药物有效患者的NLR在术前会持续性降低，而对药物无效的患者的NLR在术前会出现暂时性降低、继而开始升高并超过他们之前NLR的水平。BUISAN等[38]的研究也同样认为术前较低的NLR可以预测患者对新辅助化疗有较好的反应。NLR是在临床上比较容易获得且经济的指标，如果NLR确实可以来预测膀胱肿瘤对药物的敏感性，那么它将为临床医生治疗膀胱癌患者提供更多帮助。

对于转移性膀胱癌目前的主要治疗方式是基于铂类的挽救性化疗。一项对185例转移性膀胱癌患者的多中心研究发现，化疗前NLR≥3.0者与化疗前NLR<3.0者相比，具有更差的肿瘤特异性生存和总生存。因此，他们认为化疗前NLR是转移性膀胱癌患者预后的独立预测因子[39]。ROSSI等[40]的研究也同样支持该观点。

3 展 望

目前NLR与膀胱癌相关的研究仍存在局限性。首先，关于NLR在膀胱癌中的分界点到目前为止还没有统一，并且它在各种肿瘤的研究中也都存在着差异。由于NLR与宿主相关，故会受到患者疾病状态的影响，比如糖尿病、高血压、血液方面的疾病等，并且不同类型的肿瘤引起患者免疫状态的改变也不尽相同[2]。因此，未来想要确定NLR的具体分界点还面临着巨大的挑战。其次，目前对于NLR对围手术期药物使用产生的变化还没有进行详细的研究。另外，当前关于NLR与肿瘤患者预后的研究都是回顾性研究，这样可能会造成选择性偏倚，我们需要大样本的前瞻性研究来确定其可靠性。最后，关于NLR在膀胱癌中的作用及相关机制还缺乏具体的基础研究。