心肌淀粉样变性诊断和治疗研究进展

李永炜 综述,陈月云 审校

(皖南医学院弋矶山医院老年医学科，安徽 芜湖 241000)

1 心肌淀粉样变性概述及分型

心肌淀粉样变性 (cardiac amyloidosis，CA)是继发性限制型心肌病最常见的类型,指淀粉样物质在心脏内沉积，造成以限制性心肌病或难治性心力衰竭为主要表现的心肌疾病.心肌淀粉样变性有许多类型，其中免疫球蛋白轻链淀粉样变性(AL)和转甲状腺素蛋白淀粉样变性(ATTR)[1]这两种类型约占所有类型中95%以上。其他可能累及心脏的淀粉样蛋白包括淀粉样蛋白A、载脂蛋白AI、重链，心房钠尿肽(ANP)。

1.1 轻链淀粉样变性(AL)

AL，以前被称为原发性淀粉样变性，克隆性浆细胞失调产生大量错误折叠轻链片段及抗体。患者的平均年龄为63岁，但它也可以出现在30～40岁年龄的人身上[2]。它是一种全身性疾病，常影响心脏，也可能影响肾脏、胃肠道，神经系统等。AL型的临床表现较为严重，伴有心力衰竭的患者未经治疗，中位生存期少于6个月[3]。

1.2 TTR淀粉样变性(ATTR)

ATTR是由于肝源性前体蛋白错误折叠形成转甲状腺素蛋白(TTR)(以前称为前白蛋白)，分为获得野生型(ATTRwt)和遗传突变型(ATTRm)。ATTRwt，以前称为老年CA，通常影响老年男性，表现为迟发性肥厚性限制性心肌病，常出现腕管综合征或椎管狭窄或两者同时出现。这一ATTRm变体，在TTR基因不同的点突变引起，根据不同的特异性突变，可以表现为多发性神经病变、心肌病、或混合型。虽然ATTR的预后要明显比AL好，但它也是一种进展性疾病，降低了人们的生存时间与生活质量。ATTRwt变异患者的中位生存期约为4年[4]。

2 心肌淀粉样变的诊断

2.1 心电图

与左心室肥厚(LVH)心电图电压升高相比，淀粉样蛋白浸润会导致心肌电压降低。因此，心电图低电压与超声心动图相结合的左心室肥厚是CA的经典发现。然而，只有约50%的AL-CA患者和约30% ATTR-CA能达到真正的低电压标准(QRS波振幅小于5 的肢体导联或小于10 mm的胸导联)[5]。因此，心电图没有达到低电压标准并不能排除CA的诊断。约10%的活检确诊为CA患者符合心电图左室肥厚标准。因此需考虑相对于超声心动图LV增厚程度的心电图整体电压程度。相对低电压的心电图表现，表明可能存在浸润性的疾病，如CA。CA患者心电图的其他主要发现为早期有Q波的假性梗死图形，如前间壁心肌梗死的图形。这一发现见于50%的患者。宽QRS波群在ATTR-CA更多见，肢体导联低电压在AL-CA更多见。

2.2 超声心动图

在没有高血压的患者中，其超声心动图显示左室壁厚度大于12 mm(6～10 mm是正常的)应立即怀疑CA[6]。CA常表现为对称性的左心室肥厚，偶尔也会表现出不对称性室间隔肥厚，特别是在ATTRwt-CA。少数可以有左室流出道梗阻，与肥厚性梗阻性心肌病的表现相似[7]。在超声心动图通过增厚的左心室和右心室的表现可以区分CA与其他疾病。ATTR-CA室间隔厚度、左室质量指数大于AL-CA。AL-CA平均左室间隔约15 mm，而ATTRwt-CA.约18 mm[8]。特征性的心肌“粒状火花”或“斑点”图像对诊断CA的敏感性和特异性较低[9]。CA患者左心室可能并不扩张，相反，通常比正常的小。而且在射血分数保持不变时，因心室容积减少导致心输出量降低[10]。心室收缩功能障碍发生在疾病晚期[11]。心室舒张功能障碍普遍存在，二尖瓣流入模式可以从疾病早期的第一期(异常松弛)到第三期(限制性充盈模式)。超声心动图的另一个诊断线索是心脏瓣膜增厚，这与高血压性心脏病或肥厚型心肌病中是不同的。双心房扩张也很常见，并且可以有房间隔增厚。

2.3 心脏磁共振成像

心脏MRI对CA的诊断价值大。给予钆造影后的成像显示了特征性的晚期钆增强(LGE)模式，在心内膜下呈弥漫性[12]。在ATTRwt-CA中，右心室和心房壁也可见LGE，可以是透壁的和片状的。这种模式对CA具有高度的敏感性(93%)和特异性(70%)，总体阴性预测准确率为84%。但心脏MRI诊断CA的主要局限性之一是不能在肾小球滤过率降低的患者中进行对比。对于这类患者可以采用 T1 -mapping技术检查，这是目前关于CMR 技术研究的新热点。相关研究表明，心肌初始 T1 值诊断心肌淀粉样变性准确性较高。T1 值与心脏的收缩功能和舒张功能有一定相关性，可反映心脏受累的严重程度[13]。

2.4 99m TcPYP显像

99mTcPYP，一种用于骨扫描的放射性示踪剂，最初被用于心脏病，以定量心肌梗死，因为它能够定位钙。1982年就采取弥漫性心肌99mTcPYP摄取对10例组织淀粉样变性患者进行了心脏放射性核素显像。提示在ATTR-CA有显著的吸收而对AL-CA只有轻度吸收的影响。显示与其他非侵入性的检查相比，它不仅证实了CA的诊断，而且可以区分出ATTR-CA。心脏保留的半定量视觉评分99mTcPYP心肌放射性示踪剂摄取分级，0级=没有心脏摄取，1级=轻度摄取小于骨，2级=中度摄取等于骨，3级=高摄取大于骨[14]。

2.5 心内膜心肌活检、右心导管检查和脂肪活检

心内膜心肌活检对于CA的诊断几乎100%敏感。但进行心内膜心肌活检有可能导致右心室穿孔致心脏压塞。右心导管检查特异性不高，表现为限制性的血流动力学改变，显示典型的限制性心肌病的倾斜和高原模式。脂肪垫活检对AL-CA的敏感度为60%～80%，ATTRm敏感度为65%～85%，而ATTRwt-CA的敏感度只有14%，脂肪垫活检在临床上应用较广泛[15]。 但阴性脂肪垫活检不排除淀粉样变性。

2.6 实验室检测

N末端B型钠尿肽(NT—proBNP)在CA患者中普遍升高，在AL-CA 中比 ATTR-CA升高更明显。CA患者的肌钙蛋白T或I或两者都长期升高。在临床上若表现心室增厚和心力衰竭，肌钙蛋白值升高，排除急性冠状动脉综合征应高度怀疑CA[16]。目前认为，针对AL-CA可以进行血清及尿液免疫固定电泳及血清游离轻链(sFLC)比率检测，如果这些都是正常的，有较高的阴性预测值排除AL-CA诊断。如果99mTcPYP扫描为阴性，血清游离轻链(sFLC)比率正常，免疫固定电泳为阴性，则CA可能性不大。基因检测可以确定ATTRwt 或ATTRm。骨髓活检是鉴别和量化浆细胞克隆的必要条件。

3 心肌淀粉样变的治疗

3.1 新兴治疗方案

硼替佐米对AL-CA具有提高疗效和生存率的作用，最常用的一线治疗方法是烷基化剂马法兰(HDM)和蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合应用。对于难治性或复发性疾病的患者，CD38单克隆抗体daratumumab用于符合骨髓瘤标准的病人是有效的[17]。新的蛋白酶体抑制剂如ixazomib，口服给药，可以替代联合方案进行研究[18]。

3.2 抑制TTR

小干扰RNA(siRNA)与TTR的mRNA结合可致mRNA的降解和TTR基因表达降低。Patisrian是一种siRNA药物，2017年8月阿波罗临床试验(NCT0196034)研究了神经病理性变异的ATTRm患者，Patisrian可延缓其神经病变进展[19]。反义寡核苷酸(ASO)提供了另外一种通过抑制基因表达来减少TTR翻译的方法。这些合成的核苷酸序列与TTR的mRNA结合并使其降解，Inotersen(IONIS-TTR RX)是靶向TTRmRNA的ASO药物。它在1期药物试验中被证实对于健康自愿者无害，并可迅速减少TTR产生，其2期治疗家族性淀粉样变多神经病的试验目前正在进行(NCT01737398)。

3.3 稳定TTR

二氟尼柳是一种非乙酰化水杨酸盐，它可以提高TTR四聚体的稳定性。2013年对130例家族性腺瘤性息肉病(FAP)患者进行了项随机、安慰剂对照、国际多中心试验，结果显示，多发性神经病变进展具有统计学显著性减慢；有研究表明二氟尼柳在ATTR-CA患者中耐受性良好。氯苯唑酸(Vyndaqel)，类似二氟尼柳，可增加TTR四聚体的稳定性。第2阶段开放性临床试验研究了31例NYHA心功能分级1～2级的ATTRwt患者氯苯唑酸的疗效和耐受性，随访1年。28例患者完成研究，2例患者死亡。TTR稳定为期6 w，31个患者中有30个患者达到稳定(96.8%)，TTR稳定为期1年，28个患者中有25个患者达到稳定(89.3%)。31例患者中，16例无临床进展(51.5%)，氯苯唑酸耐受性腹泻是最常见的副作用，31例患者中出现7例(22.6%)[20]。托卡朋是FDA批准的治疗帕金森病的药物，已被发现是一个强有力的TTR稳定剂。然而，托卡朋因为潜在致死性急性暴发性肝衰竭目前不用于ATTR治疗。但它仍有可能被进一步研究。最新正在进行的第1阶段临床试验的AG10，是一个强有力的选择性TTR稳定剂(NCT03294707)。

3.4 降解TTR

强力霉素是一种四环素类抗生素，在小鼠模型中破坏成熟的淀粉样纤维具有有效的作用。牛磺熊去氧胆酸是一种具有破坏前纤维蛋白成分能力的胆汁酸。绿茶提取物具有纤维破坏和TTR稳定的能力，19例急性肺栓塞患者的开放性标记研究其中14人服用绿茶提取物1年，报告室间隔厚度减少，9例心脏MRI显示LV质量测量减少12.5%。姜黄素，通过增加巨噬细胞降解活性作为淀粉样纤维破坏剂。虽然只有初步的动物研究报道，但对人类ATTR-CA有希望进行进一步研究。PRX004是一种合成抗体，其目的是潜在地防止沉积和促进TTR四聚体的清除[21]。已计划在36例ATTRm患者中进行1期开放标签升级试验(NCT03336580)，希望为进一步研究铺平道路。

3.5 CA患者心脏移植

因为受到多器官受累、年龄、疾病进展以及并发症的影响，心脏移植在 CA 中的效果并不好。病人必须有临床严重的心脏病，其他器官的淀粉样物质负担最小。最初的心脏移植报道显示移植心脏的淀粉样蛋白复发，其他器官的渐进性淀粉样沉积导致存活率很低。 目前由于改进的抗血浆细胞导向疗法出现，以及病人选择的细化，结果有所改善。接受心脏移植和干细胞移植的当代患者系列显示，心脏移植手术的患者，5年生存率约为65%[22]。年轻的ATTRwt-CA患者由于是临床上孤立的心肌淀粉样变，接受心脏移植手术后，不影响移植心脏的平均寿命。T60A突变导致多发性神经病和心肌病的患者需要心脏和肝脏联合移植。

3.6 心肌淀粉样变性的一般治疗

心力衰竭的治疗由于心输出量，对心率、体位性低血压倾向的依赖，传统的神经激素拮抗剂包括β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂效果不理想且耐受性差[23]。然而，在房颤患者中，β受体阻滞剂可用于控制心室率，而非二氢吡啶类钙通道阻滞剂由于会导致低血压和晕厥的危险被禁用[24]。由于洋地黄中毒风险的增加，CA患者通常避免使用地高辛，但可用于心房颤动的心室率控制，维持正常窦性心律。心房颤动患者的抗凝治疗很重要，即使是转复为窦性心律的病人，因为心房功能差，出现血栓栓塞的并发症概率仍然很大。起搏器用于心脏传导阻滞或症状性心动过缓[25]。心脏自动复律除颤器的使用是有争议的，只用于特定的AL-CA患者[26]。

4 存在问题及展望

虽然目前有许多先进的无创诊断工具出现，为CA的诊断提供了更多的便利及可行性，但仍没有可以替代心肌活检的无创检查。目前已有相关药物试验表明对心肌淀粉样变性疾病的疗效，但新药物的研发和临床试验的开展还远远不够提供更多的治疗选择。心脏移植受器官来源有限、费用较高等多种因素影响，致使目前大部分医院较难起步发展。但是相信在不远的未来，随着医疗和科技水平的提高，人们对心肌淀粉样变性将会有更加全新的认识，在未来将会有更精湛的检查技术和治疗方案，患者病情将可能得到持久缓解，甚至治愈心肌淀粉样变性也将成为可能。

5 结 论

综上所述，先进的无创检查工具的出现为CA的诊断提供了便利，以及随着血清和尿液的免疫固定测量SFLC测定的出现，诊断方法及水平已明显提高。AL-CA患者预后不佳，存活率很低，ATTR-CA的预后要明显比AL-CA要好。针对心肌淀粉样变性强调早期诊断并迅速开始治疗，目前的治疗策略，包括蛋白酶体抑制剂，大大提高了生存期。近年来新药的研发，包括TTR四聚体稳定剂等，拥有广阔的前景。除了药物治疗，心脏移植通过对患者的选择细化，生存率得到了显著提高。CA不再被认为是罕见的和无望的。相反，它比以前公认的更常见，随着医疗与科技的进步，CA正在迅速成为一种可以治疗的慢性疾病。