SCIENCE：肾上腺能神经可以“开启”前列腺癌血管-代谢的“开关”

吴开杰 介评

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陕西西安 710061)

在机体发育过程中，神经与血管密切相关，并可以促进血管结构的形成。越来越多研究发现，新生神经纤维可以调控肿瘤的发生和发展，交感神经纤维释放的肾上腺能信号通过作用于表达在肿瘤微环境中的β-肾上腺能受体(β-adrenergic receptors，βAdRs)而发挥作用。近期发表于2017年SCIENCE杂志上的题为 “Adrenergic nerves activate an angio-metabolic switch in prostate cancer”一文 [ZAHALKA AH，ARNAL-ESTAPÉA，MARYANOVICH M,et al.Science，2017，358(6361):321-326.doi:10.1126/science.aah5072.]发现肾上腺能神经可以通过影响血管内皮细胞代谢，调控前列腺癌的发生、发展，为以后前列腺癌的治疗提供了崭新的靶点。

首先，该研究在βAdR基因敲除小鼠上成功建立了PC-3前列腺癌原位移植瘤模型，利用活体生物发光成像技术发现，肿瘤微环境中βAdR的缺失可以抑制PC-3移植瘤的生长。同时，利用CD31染色免疫荧光技术发现，与对照组相比，βAdR基因敲除小鼠的PC-3移植瘤血管密度明显减少，这些结果均提示肿瘤微环境中的肾上腺能信号可能参与调控前列腺癌的血管形成。

其次，该研究使用Hi-Myc自发性前列腺癌小鼠模型，用过表达MYC基因引起低级别前列腺上皮内瘤变(low-grade prostatic intraepithelial neoplasia，LPIN)向高级别前列腺上皮内瘤变(high-grade prostatic intraepithelial neoplasia，HPIN)演进，发现在HPIN中β-肾上腺能神经递质去甲肾上腺素明显升高，而其他的儿茶酚胺类并没有改变。同时发现，编码βAdR表达的Adrb2基因在内皮细胞中表达最高。分别敲减骨髓细胞、血管外周细胞以及内皮细胞中的Adrb2基因发现，只有内皮细胞中Adrb2的敲低可以抑制肿瘤从LPIN到HPIN的进展。由此可见，血管内皮细胞是肿瘤微环境中肾上腺能神经的主要靶点。

由于血管内皮细胞主要依赖于有氧糖酵解来参与血管形成。在机制上，本文发现Adrb2的缺失可以增强内皮细胞的氧化代谢，从而抑制血管生成。在此基础上，进一步敲减编码细胞色素IV氧化酶组装因子的Cox10基因可以阻止因Adrb2缺失而引起的内皮细胞代谢的改变，从而逆转前列腺癌血管生成和恶性进展。

点评：目前对前列腺癌发生、发展的机制尚未完全阐明，且临床上针对前列腺癌的靶向治疗(例如针对AR)尚过于单一。本研究首次揭示了前列腺癌微环境中神经信号和血管形成的关系，进一步揭示了前列腺癌的发生、发展崭新的内在分子机制，为开发前列腺癌新的靶向治疗提供了思路。