中医外治法治疗糖尿病足溃疡的用药特点

张金超，李 萍，陈朝霞，何秀娟，林 燕

（首都医科大学附属北京中医医院，北京市中医研究所，北京 100010）

糖尿病足溃疡属中医“疮疡”中的“溃疡”“脱疽”范畴，疮疡的转化过程一般要经历初起、成脓、溃后3个阶段，“始盛终虚”为外科疮疡病变的一般规律。糖尿病足溃疡在不同的阶段有着不同的病机。溃疡早期多为实证，溃疡后期，由于成脓长肉的过程耗伤气血，多伴随着气血、脏器的亏虚。临床多根据疾病进展对糖尿病足溃疡进行分期辨证，一般分为急性发作期、缓解期或伴有恢复期[1-2]。急性发作期多属湿热毒盛证。缓解期主要分为为湿滞络瘀、气阴两虚两种证型，恢复期则以气虚血瘀证为主。

糖尿病足溃疡的中医外治法，在各类医学古籍中，均有记载。《徐灵胎医书》说：“外科之法，最重外治”，《理瀹骈文》指出：“外治之理，即内治之理，外治之法即内治之法，所异者法耳”，明确了外治法在中医外科疾病治疗中的重要作用。《疡科纲要》中记载“疮疡为病，发见于外，外治药尤为重要。凡轻浅之证，专恃外治，固可收全功；而危险大疡，尤必赖外治得宜，交互为用，此疡医之学”，进一步明确了中医创疡外治的理论依据。现代医家在疮疡治疗理论的基础上，将中医外治法广泛应用于糖尿病溃疡的治疗中。多中心、大样本的研究表明中医外治法为主的中医综合治疗方案对糖尿病足溃疡期具有明显促愈疗效，并且未发现安全性隐患[2]。根据不同的分期，在糖尿病足溃疡腐肉难去时，外用药以祛腐为主进行治疗，而在溃疡后期，则表现为生肌无力，外用药以恢复生肌功能为主。通过数据挖掘的方法将近十年治疗糖尿病足的方剂进行统计，发现治疗糖尿病足外用方剂用药分类居于前三位的分别为活血化瘀药、清热药、祛风湿药[3]，临床过程中由于糖尿病足溃疡病情的复杂性，这三类药常常交叉合并使用。

1 清热解毒药

糖尿病足溃疡早期多热毒炽盛，常常夹湿，故治疗过程中以清热解毒药为主，如黄柏、金银花、连翘等，同时配伍祛湿药和生肌药，这些药物在外用过程中，分为多种剂型，如洗剂、散剂、油膏剂等。

1.1 洗剂 中药洗剂属于中医外治法中的浸渍法，多用药物煎汤淋洗患处，发挥使疮口洁净、祛除毒邪的作用，其常常应用于疮疡溃疡脓水较多的情况，代表性方剂为复方黄柏液。复方黄柏液由黄柏、连翘、金银花、蒲公英、蜈蚣组成，具有清热解毒、散瘀止痛的作用，李友山、侯小丽分别对复方黄柏液的作用进行了临床研究，研究表明复方黄柏液可以明显减小溃疡面积，降低炎症反应指标WBC、NE%、CRP、ESR、TNF-α、ⅠL-1的含量，抑制ACEs的合成，提高生长因子VEGF、EGF的水平，从而促进创面愈合[4-5]。

1.2 散剂 散剂在外科的应用与掺药类似，常常用生理盐水等调成糊样，敷于疮面，用无菌纱布包扎，代表性方剂为蚓黄散。中药“蚓黄散”由黄柏、地龙、血竭等组成，具有清热利湿，活血生肌的作用。杨博华等[6]通过临床试验证实，中药蚓黄散可以减小糖尿病足溃疡的伤口面积，减轻红肿、疼痛等症状。李友山[7]研究发现中药蚓黄散组的创面愈合率显著高于对照组，其可以通过降低炎症因子TNF-α、ⅠL-1的含量，抑制ACEs的合成，增加溃疡局部供养，减轻缺血缺氧对局部组织的损害而发挥促进修复的作用。

1.3 其他剂型 金黄膏为中医外科传统外用方剂，其功效为清热解毒，散结消肿。王军等[8]发现，金黄膏可以促进糖尿病溃疡大鼠早期VEGF的分泌，增加新生血管数，加快创面愈合。在中医治疗糖尿病足中，中药溻渍法的治疗已经证实为有切实疗效的方法，溻渍Ⅰ号由败酱草、马齿苋、蒲公英、黄柏、苦参等组成，以解毒除湿为主，丁毅等[9]研究发现中药溻渍法可以减少糖尿病溃疡创面的渗出，降低MMP2、MMP9酶活性，增加TⅠMP-1与TⅠMP-2的表达，促进了疮面向愈。随着现代制剂技术的发展，新的剂型也逐渐应用于糖尿病足溃疡的治疗过程中，如芦荟凝胶。张扬等[10]研究发现，芦荟凝胶可加速糖尿病大鼠伤口愈合；且在伤口愈合过程中，芦荟凝胶干预可降低大鼠伤口组织MMP-9/TⅠMP-1mRNA比值，调节基质蛋白酶平衡。

综上，临床上清热解毒药被赋予了多种剂型，应用于糖尿病足溃疡的外治之中。清热解毒药可以明显降低炎症因子的水平，抑制ACEs的合成，促进多种生长因子的分泌，调节基质金属蛋白酶的比例，从而发挥“解毒生肌”的作用，促进糖尿病足溃疡的愈合。

2 益气活血药

糖尿病足溃疡其疮口的形成过程耗气伤血，常常伴有气血亏虚，从而导致生肌长肉过程缓慢，疮面迁延难愈，故中医治疗中，益气活血药物的使用尤为重要，方剂如溃疡油、脉络通颗粒等，药物主要包括黄芪、人参、当归、血竭等。溃疡油由麻油煎熬川芎、白芷、大黄三药而成，共奏生肌止痛、排脓消肿之功。贾慧[11]通过临床试验发现，溃疡油可以降低WBC、CRP、ESR水平，增加PDGF、VEGF的分泌，加速创面愈合。芪柏溃疡油在溃疡油的基础上加入了黄芪补气生肌，血竭活血生肌。田英[12]发现，芪柏溃疡油对气虚血瘀型糖尿病溃疡有促进愈合的作用，可以降低WBC、CRP水平，减轻炎症反应。脉络通颗粒由生黄芪、丹参、生地、桑寄生、鸡血藤、桂枝、桑枝、川牛膝、地龙、路路通、石斛组成，具有益气活血通络的作用，李晓庆等[13]研究发现，脉络通颗粒外洗可以抑制溃疡组织中的TNF-α、ⅠL-6水平，增加VEGF含量，对创面组织的改善、修复有较好的促进作用。消毒愈肌膏是以《外科正宗》生肌玉红膏为主方，方含当归、血竭等，李旗等[14]发现，消毒愈肌膏干预后白细胞介素家族中多成员表达上调，尤其是ⅠL-16、18、24，同时使CNTF、ⅠGF因子表达上调，对多种组织正常生长和分化起到了良好的促进作用。丹黄消炎液由丹参、皂角刺、黄芪、当归等组成，具有益气活血生肌的作用，许旭昀等[15]运用丹黄消炎液联合间断给氧治疗糠尿病足溃疡患者，结果表明丹黄消炎液联合间断给氧可以促进EGF分泌，提高糖尿病溃疡患者的愈合率。

除此之外，益气活血药物的单味药、药物组合及单体也逐渐应用于糖尿病足溃疡的治疗之中。龙血竭外用可以止血、生肌、敛疮，贺选玲等[16]研究发现，中药龙血竭对糖尿病溃疡的治疗作用优于胰岛素对照组，下调Smad3、Smad4表达水平是其促进创面愈合的机制。Lau等[17]通过STZ诱导的糖尿病足溃疡大鼠模型发现，地黄水提物能够增加VEGF的表达来促进毛细血管的形成，减轻炎症反应促进结痂和上皮的形成，进而更好改善伤口愈合，该团队[18-21]对黄芪与熟地组方进行了一系列的研究，发现NF3（黄芪和熟地2:1组合的方剂）能够促进HMEC-1细胞的迁移、恢复EPCs的动员能力、提高SDF-1α的表达、降低血清TNF-α水平，明显减少伤口面积，促进溃疡愈合。黄芪多糖为中药黄芪的主要成分，邓来明等[14]研究表明黄芪多糖外敷可以降低ACEs及其受体的表达，改善糖尿病溃疡的愈合程度，莪术醇为中药莪术的主要成分，周洁等[22]通过动物实验发现，10%的莪术醇软膏可促进糖尿病溃疡大鼠的创面愈合，其机制为提高CD31的阳性表达，促进TGF-β的分泌。

由此可见以益气活血药为主方的外用制剂，可以降低创面局部炎症反应，增加各类生长因子的含量，恢复体内EPCs的动员能力，发挥“补气活血生肌”的作用，对气血亏虚、气虚血瘀型糖尿病足溃疡的愈合具有促进作用。

3 回阳生肌药

北京中医医院赵炳南、王玉章、吕培文教授在疮疡治疗中有独到的见解，发展了中医治疗疮疡的理论。赵炳南[23]在辨治皮外科疾病时强调阴阳辨证和卫气营血辨证，治疗阴寒疮疡时，应用回阳熏药治疗。王玉章[24]师承赵炳南教授，继承了《外科正宗》“盖疮全赖脾土”的学术思想，针对慢性疮疡患者，尤为重视有无气虚、阴虚及与脾肾二脏的关系，对于疮疡持有“保养恶疮”之论，因此凡是病情迁延不愈，气血阴阳亏虚者均以补法促进生肌长肉。临床中常以口服回阳生肌汤、外用还阳熏药卷治疗，改善脾肾阳虚症状，促进慢性疮疡愈合。吕培文[25]从多年的临床实践中总结出，慢性难愈合性皮肤溃疡，特别是糖尿病足溃疡，大多属阴证溃疡，脾肾阳虚证是阴证溃疡的重要证型，指出大多数的慢性溃疡迁延不愈，由于长期反复治疗不当，正气日消，终将导致肾精虚衰，在慢性阴证疮疡的治疗上，提出补肾填精当从补益先后天之本入手，温补脾肾之阳气，临床上采用回阳生肌法治疗，内服回阳生肌汤，外用回阳生肌膏。

李媛等[26]研究发现，回阳生肌膏可以促进糖尿病溃疡早期炎症因子ⅠL-1α的分泌而促进创面愈合。李萍等[27]研究发现回阳生肌膏提取物可促进糖尿病小鼠创面愈合；降低创面M1型细胞因子ⅠL-12 mRNA和TNF-α mRNA水平，提高创面M2型细胞因子VEGF mRNA和TGF-β mRNA水平，从而促进巨噬细胞表型转化来促进创面愈合，同时课题组对回阳生肌膏的主要成分桂皮醛进行了深入研究，发现桂皮醛对糖尿病大鼠伤口来源的成纤维细胞、人正常成纤维细胞和慢性溃疡疮周的成纤维细胞都表现出促增殖作用，可以促进小鼠成纤维细胞增殖和胶原合成，上调c-fos和c-Myc蛋白的快速表达，调节细胞周期，促进生长因子bFGF和TGF-β的表达来促进创伤愈合[28-31]。

李萍课题组在总结文献的基础上将上述药物化裁精制为疡愈涂剂，由黄芪多糖、桂皮醛、川芎嗪、麝香酮组成，可以使糖尿病大鼠皮肤创面愈合率显著增高，其可以通过促进创面ECM成分FN和Ⅰ型胶原的合成，为FB增殖提供搭桥和粘附增长的微环境，增加创面抗撕裂强度，同时被激活或增值的FB大量合成胶原蛋白，并平衡创面MMP-1、-13/TⅠMP-1的代谢，增加创面ECM合成和沉积，促进创面愈合[32-35]。

糖尿病足溃疡的外治法涉及的方剂比较广泛，其药物主要为清热解毒药、益气活血药及回阳生肌药。外治之药作用于溃疡创面，可以抑制溃疡局部的炎症反应，降低晚期糖基化终末化产物（ACEs），增加血管内皮生长因子及转化生长因子的分泌，改善创面的修复过程，缩短愈合时间。根据既有研究可以发现，清热解毒药侧重于改善创面炎症反应，而益气活血化瘀药则对于生长因子的分泌起主要作用。除此之外，近年来对于糖尿病溃疡的精准化实验研究逐渐增多，与临床试验相比，由于实验动物较高的可控性和依从性，实验研究可以对与愈合有关的各项因子进行探究，效应机制也较为明确。同时，研究药物也多集中于单味中药或有效成分，并且其可以更好的研究药物的用量及安全性。