PAHSA在糖尿病发病机制中的研究进展

赵永婷 王丽宏 车慧 梁梅花 傅雪莲

超体质量和肥胖人群比例在全球范围内升高，这在很大程度上导致2型糖尿病(T2DM)和代谢性疾病流行；也导致儿童和青少年早期发生心血管和免疫相关性并发症的风险升高[1-4]。因此，我们需要更有效和持久的预防和治疗措施。T2DM的主要发病原因是外周组织的胰岛素抵抗和胰岛素分泌异常[5]。研究表明，肌肉中胰岛素抵抗表现为胰岛素刺激下葡萄糖转运减少[6]。尽管学者们对T2DM的病原学过程有了一定的认识，但缺乏对胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能异常的分子和细胞机制的认识，这限制了我们探索该类疾病更有效和安全的治疗方案。研究显示脂肪酸的升高导致胰岛素抵抗[7]。而Roberts等(2009年)与Herman等(2012年)的研究显示脂肪组织中增多的脂质新生反应与啮齿类和人类胰岛素敏感性增高有关。Cao等(2008年)的研究表明脂肪组织可能产生对胰岛素敏感性和胰岛素分泌有益处的脂类。而Oh等(2012年)发现有些脂类也会产生有害的代谢反应。最新研究表明羟基脂肪酸酯(FAHFA)在糖尿病发病机制中起重要作用[8]。而羟基硬脂酸棕榈酸酯(PAHSA)是FAHFA家族中的重要成员。目前已经发现PAHSA与胰岛素敏感性呈高度相关性[8]。此外，PAHSA在代谢方面也起多种作用[8-9]。

一、PAHFA简介

n-3脂肪酸是由植物细胞产生的必需的多元不饱和脂肪酸。浮游植物是海生食物链中n-3多元不饱和脂肪酸的主要来源。哺乳类不能合成n-3脂肪酸，但可以转化食物中的n-3脂肪酸(如亚麻油酸、α-亚麻油酸)变成内生性的n-3脂肪酸(如二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸)。与n-3脂肪酸不同，PAHSA在人类和其他哺乳动物中是内源性合成的[8]。已知的PAHSA前体是脂肪酸和羟基脂肪酸。PAHSA内源性合成的证据来源于将合成的前体9-羟基十七酸喂养鼠导致其体内产生FAHFA9-棕榈酸羟基十七酸，而在未喂养的鼠类中没有发现9-羟基十七酸和9-棕榈酸羟基十七酸。这表明机体内存在将羟基脂肪酸转化为FAHFA的生物化学途径，细胞和组织水解物中的酶学活动通过棕榈酰-CoA和羟基硬脂酸的反应产生PAHSA，Hunt等(2012年)发现这一过程将一种脂肪酸(脂肪酰)转化为一种羟基脂肪酸，所以这种酶很可能是脂肪酰基转移酶家族中的一员。

二、PAHSA独特的调控方式

PAHSA水平由生理和病理生理变化调控，如禁食、再喂养、胰岛素抵抗、肥胖等[8]。当禁食时皮下、性腺外脂肪组织中PAHSA水平增加，而当再喂养时又迅速恢复到正常。与此相反，当禁食时棕色脂肪组织、肝脏中的PAHSA水平无变化，而禁食时PAHSA同分异构体相应减少[8]。因此，PAHSA水平的调控是组织特异性的。

Yore等[8]的研究表明葡萄糖转运蛋白4的鼠类(AG4OX)血清和所有脂肪中PAHSA水平均升高，而在肝脏中PAHSA同分异构体水平降低。这也证明了PAHSA同分异构体的调控是组织特异性的。此外，PAHSA同分异构体在肥胖鼠中的调控是不同的，在高脂饮食鼠类中皮下脂肪组织(5-、7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-PAHSA)和肝脏(9-、12-、13-PAHSA)的所有PAHSA同分异构体均减少。同样地，在棕色脂肪组织中除10-PAHSA以外的所有PAHSA同分异构体均减少。与此相反，在性腺外脂肪组织中，7-、8-、9-、10-PAHSA同分异构体水平均升高，而5-PAHSA水平降低。在高脂饮食喂养鼠类血清中，5-、12-、13-PAHSA同分异构体水平均升高，而9-、10-、11-PAHSA同分异构体均无升高。上述研究结果表明，也许不止一个脂肪库或组织与血清PAHSA有关。因此，PAHSA在不同组织中的调控不同，说明了其具有组织特异性功能及对生物合成、降解、摄取和释放具有调控作用。

胰岛素抵抗人群血清中除9-PAHSA以外所有PAHSA同分异构体水平均降低。研究者通过高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术发现人类血清PAHSA水平与胰岛素敏感性显著相关。在胰岛素抵抗人群性腺外脂肪组织中5-、9-、10-、12-、13-PAHSA水平降低，而性腺外脂肪组织中总PAHSA、5-和9-PAHSA同分异构体水平与胰岛素敏感性有关[8]。血清PAHSA同分异构体水平与血清脂肪酸和甘油三酯水平不相关。在胰岛素抵抗人群中PAHSA的调控与饮食相关的鼠类肥胖相似，说明在鼠类和人类之间肥胖和胰岛素抵抗对PAHSA的调控是相同的[8]。

三、PAHSA的信号脂质功能与运输作用

1.PAHSA是信号脂质

鼠类和人类血清中的PAHSA浓度与信号脂类相似，这些信号脂类为前列腺素、前列环素和类固醇。信号脂质作为信使与蛋白受体结合发挥作用。信号脂质需要重新合成，并且直到释放前才能被贮存在囊泡中[9]。此外，信号脂质有不同的生物学作用，例如，前列腺素是通过环氧酶或脂肪氧合酶途径合成的，具有激素样作用如血管舒张、血液凝固、炎症等。类固醇(如性激素、糖皮质激素)也是具有重要生物学作用的信号脂类，Mattsson等(2007年)发现其在血清和组织中的浓度与PAHSA相似，PAHSA是一种信号脂类，其对代谢、炎症及其它生理功能均起作用。

2.GPR120调节PAHSA对葡萄糖的运输作用

GPR120是肠内的一种长链脂肪酸受体，可以在肠、脂肪组织、胰腺(delta细胞)、免疫细胞(巨噬细胞和树突状细胞)中表达，在全身代谢和炎症方面起多种调控作用。PAHSA连接并激活GPR120[8]。PAHSA以GPR120依赖性方式增加葡萄糖运输并维持肥胖鼠类的葡萄糖内稳态。GPR120在高脂饮食的鼠类脂肪细胞中的表达增加。敲除3T3-L1细胞的GPR120会削弱PAHSA对胰岛素刺激葡萄糖运输的增强作用及葡萄糖转运蛋白4(GLUT4)的移位。因此，GPR120基因缺陷和功能不全均会使鼠类和人类肥胖。n-3脂肪酸同样是GPR120依赖性的，因此，其与PAHSA的一些作用可能是由相同受体调控的，但作用机制不同。此外，n-3脂肪酸可作用于过氧化酶体增生物激活受体γ[10]。

四、PAHSA调控糖尿病的作用机制

1.PAHSA 提高葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性

单独口服PAHSA可以提高胰岛素抵抗鼠类的葡萄糖耐受性[8]。可能是由于在血糖水平快速升高时PAHSA可以刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰岛素的释放，GLP-1能改善胰岛素抵抗。研究表明，长期应用5-和9-PAHSA可以提高鼠类胰岛素敏感性及葡萄糖耐受性，这与PAHSA对胰岛素刺激性葡萄糖运输的增强作用和GLUT4移位及其减少脂肪组织炎症反应有关[8]。在高血糖状态时，PAHSA可以提高体外人体胰岛的胰岛素释放。PAHSA以剂量依赖方式通过体外肠道内分泌细胞刺激GLP-1分泌，因此，PAHSA直接增加胰岛素和GLP-1分泌[8,11]。PAHSA对葡萄糖刺激胰岛素分泌的促进可对胰岛产生直接作用，也可通过肠道GLP-1的分泌起间接作用。除了PAHSA依赖性的GLP-1分泌，GPR40对GLP-1和肠抑胃肽的释放也起一定作用。因此，肠道细胞中PAHSA对GLP-1的刺激作用可能是GPR40 或GPR120依赖性的。PAHSA也以葡萄糖依赖方式直接刺激胰岛中胰岛素分泌。由于PAHSA对β细胞的特殊作用，而GPR40 与葡萄糖刺激性胰岛素分泌有关，因此GPR40可能调节PAHSA对胰岛素的分泌作用。此外， PAHSA可能通过GPR120的活化来影响胰岛素分泌，因为GPR120可通过β细胞抑制生长激素抑制素分泌从而间接刺激β细胞分泌胰岛素[12]。

2.PAHSA的抗炎作用

炎症反应包括固有免疫系统和适应性免疫系统的活化。其是由脂肪组织膨胀、脂肪因子活化、脂解作用增强、细胞死亡、组织缺氧触发的，通过巨噬细胞和树突状细胞的激活来识别危险信号[12-18]。脂肪酸及其代谢产物可以通过活化Toll样受体(TLRs)引发炎症反应[19]。这个过程激活下游信号通路及核因子通路，从而导致炎症介质(TNF、IL-1β、IL-6)的合成和分泌以及胰岛素信号的削弱[20]。通过脂肪酸活化的TLRs导致神经酰胺水平下调，而神经酰胺与胰岛素抵抗有关。神经酰胺能激活炎性小体，产生IL-1β，从而使脂肪组织保持炎症反应状态。

慢性炎症是肥胖相关性胰岛素抵抗的重要组成部分[12]。用9-PAHSA喂养肥胖鼠可以改善脂肪组织炎症，其主要是通过减少促炎细胞因子TNF和IL-1β阳性的巨噬细胞水平发挥此作用，这提示PAHSA的胰岛素敏感性作用可能归因于其抗炎特性。然而，并非所有的PAHSA均有抗炎作用，5-PAHSA不影响脂多糖介导的巨噬细胞或树突状细胞的活化，因此不具有上述作用[12]。这说明不同的同分异构体作用不同，这种作用是组织和细胞特异性的，可能与受体不同有关[12-15，20]。但目前研究者们对调控PAHSA抗炎作用的受体了解不多。

五、展 望

尽管临床上有许多治疗糖尿病的药物，但仍需要寻找更安全、更有效的胰岛素增敏剂。PAHSA不仅是胰岛素增敏剂，也是胰岛素促分泌素，具有抗炎作用。而且，在具有胰岛素抵抗的前驱糖尿病人群中PAHSA水平下降，这提示PAHSA可能与T2DM的病因学有关。维持PAHSA正常水平有益于控制血糖。因此，增加PAHSA内源性合成或减少其降解的药物在未来可能具有很大前景，应进一步研究其相关机制，争取研发出PAHSA相关的新型的糖尿病药物。

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