NSAIDs相关性胃病研究进展

于婧妍 综述，李静 审校

(锦州医科大学附属第一医院，辽宁 锦州 121000)

非甾体抗炎药(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)因其化学结构中缺少激素类药物所具有的甾环而得名。在1860年德国人工合成水杨酸后，各种新型的NSAIDs不断涌出。该药物具有强烈的消炎、镇痛作用，被广泛使用于临床[1-3]。据估计世界上每天约有 3～4 千万人使用 NSAIDs[4]，而在我国，其销售量仅次于抗生素[5]。NSAIDs在发挥作用同时，亦产生一些与疗效无关的副作用[6]，其中消化道的反应尤为突出。对于NSAIDs相关性胃病定义包括了很多的消化道的不适症状，例如上腹不适、烧灼感、泛酸、嗳气、恶心、呕吐等，更严重者为消化性溃疡以及并发症，如消化道出血、穿孔及幽门梗阻，可危及生命[7-9]。

1 流行病学现状

据统计，15%～40%患者应用NSAIDs治疗6～12个月后可出现消化不良反应，其临床表现多样化，10%患者因此停止治疗[10]，长期服用NSAIDs的病例大约有10%～15%会发生急性胃粘膜病变[11]，据相关流行病学调查，在使用NSAIDs药物的患者当中，发生消化道溃疡的几率为15%～30%，而发生溃疡出血、穿孔等并发症的危险增加了4～6倍，并且在老年人患者中消化性溃疡的发生率及病死率约有25%是与服用NSAIDs有关系[12]，因此，重视NSAIDs相关性胃病的预防及治疗，对临床医生至关重要。

2 发病机制

自1971年，Vane第1次发现了乙酰水杨酸及其它的NSAIDs主要是通过抑制了环氧化酶(cycloxygenase，COX)合成前列腺素(prostaglandin，PG)，发挥解热镇痛抗炎作用，从而才开启了解NSAIDs的作用机制。亦发现了NSAIDs引起相关副作用的发病机制[13]。

2.1 H+破坏粘膜屏障 NSAIDs在酸性条件下弥漫分布在粘膜表面，并电离形成大量氢离子，大量H+促使胃粘膜的表皮上皮细胞及胞内溶酶体破裂，导致细胞凋亡，破坏了胃粘膜上皮细胞的完整性。从而降低了粘膜表面上皮细胞的屏障作用。其二，大量的H+与粘膜表面的碳酸氢盐发生反应，而产生CO2，减少粘膜表面碳酸氢盐的屏障作用。以上情况的发生，为胃酸及胃蛋白酶对胃粘膜的侵害创造了有利条件[14]。有研究表明，NSAIDs所引起胃粘膜屏障的破坏，亦有利于HP的侵入[15]，导致胃内粘膜局部进一步损伤。

2.2 对胃肠道粘膜保护因素的影响 随着NSAIDs被吸收后，限制了内源性PG合成，胃内部的PG减少[16]，而 PG具有减少胃酸分泌、细胞保护及适应性细胞保护的作用，进而降低了其对胃粘膜的保护，削弱了粘膜对外来侵袭力的防御。同时对COX-2特异选择性差的NSAIDs更具有削弱胃肠道细胞屏障的作用[17]。长时间应用 NSAIDs后，胃肠粘膜溃疡糜烂、出血甚至穿孔的机会也就增加。此外，NSAIDs使得白三烯明显增多，而白三烯是一类重要的炎症介质，其在发挥抗炎作用同时导致消化道粘膜血管收缩，使得局部血流减少，进一步减弱粘膜屏障保护及修复功能[18]。

2.3 氧自由基作用 NSAIDs具有减慢消化道粘膜血流的作用,形成白色血栓，随之出现的是粘膜出血[19]。中性粒细胞是白色血栓的主要成分。此时其粘附分子CD18在白色血栓局部的浓度明显增高。同时CD18的增多又导致中性粒细胞被吸附在白色血栓附近。由于COX受到抑制,GP合成受阻,使得花生四烯酸衍变为白三烯(LTB4),LTB4促进中性粒细胞产生CD18，导致CD18增多。并且还有学者发现NSAIDs会引起多种细胞因子蛋白产物的增多，既而使内皮细胞的粘附分子表达增多，并可激活中性粒细胞。粘附在白色血栓附近的中性粒细胞被激活释放出氧自由基，氧自由基可直接导致细胞的破裂及凋亡。而高浓度的氧自由基亦可以直接破坏消化道局部的血管内皮细胞，此时内皮细胞出现缺损加之中性粒细胞的粘附,促使局部形成血栓,导致粘膜血流灌注不足，因此削弱了粘膜的防御功能。

2.4 有的NSAIDs具有抗血小板凝聚功能，如阿司匹林[20]，其直接诱发消化道出血方面，目前的报道不多，有学者认为NSAIDs抗凝作用对消化系统溃疡的发生不起主要作用，但对于已经形成溃疡的患者，其出血的并发症作用明显。

3 NSAIDs相关性胃病的临床症状

3.1 临床表现不典型，无痛性溃疡较为多见，多以消化道出血为首发表现，应与 NSAIDs的药理性有关，其镇痛作用掩盖消化性溃疡的疼痛刺激[21]。

3.2 溃疡面积大小、形态与服药时间有一定关系

NSAIDs溃疡有如下特点：以胃部多见，分布在近幽门、胃窦和胃底部，溃疡形态多样，大小为0.2～3.0 cm不等，呈多发、浅表性溃疡[11]75-76。NSAIDs相关性溃疡以胃溃疡为主，其发病机制不仅于胃酸有关，还与其削弱胃粘膜保护机制有关。所以在治疗中除了抑制胃酸的分泌外，合理地加用保护胃粘膜的药物也是非常必要的[22]。

4 胃镜下表现

NSAIDs引起的胃粘膜损伤在胃镜下可表现为粘膜的小瘀点及红斑，也可表现为浅表的小溃疡或者粘膜出血点等。其相关的消化道溃疡 则主要表现为胃溃疡，以幽门、胃大弯侧和胃底部多见，溃疡可表现出多种形态，但多以浅表溃疡常见，且多发，这些溃疡的周围大多无水肿发生。但其溃疡面积及表面形态与用药的时间有关。短期内发病者以多发片状糜烂出血、浅溃疡为主，周围粘膜无明显充血水肿，可能与NSAIDs抑制炎症反应过程、干扰生长因子合成[23]，影响溃疡边缘内皮细胞增生、减少溃疡肉芽组织的生长等作用相关；慢性期损害，可见于服用各种NSAIDs药物4 w以上，多有典型的溃疡症状，易并发出血、穿孔，常伴有大溃疡，溃疡边界不清，可能与组织反复损伤及修复有关[24]。内镜下主要表现为粘膜糜烂、溃疡形成，常有疤痕。

5 病理特点

口服阿司匹林<1 h胃镜下就会出现有胃粘膜的损伤，可见口服NSAIDs短时间内就可以引起胃粘膜损伤，其病理特点为粘膜及粘膜下出现的出血、水肿，数小时内出现粘膜糜烂。胃粘膜的损伤程度与使用药物剂量、是否合用其他类NSAIDs药物、胃内的酸碱度及服用药物的时间有着密切关系。对粘膜组织进行病理活检可见病变部位的粘膜下有大量纤维组织增生及炎性细胞的浸润[25]。

6 诊 断

首先患者有服用NSAIDs药物病史，对于长时间、较大剂量，或同时服用两类及以上NSAIDs的患者，其出现了泛酸、嗳气，上腹部不适，恶心，烧灼感等消化道症状,如内镜可见粘膜损伤,同时排除了其他原因，如酒精、创伤、应激状态、十二指肠-胃反流等病因，后可诊断为NSAIDs相关性胃病。其高危因素有高龄、嗜烟酒、既往胃肠溃疡病史、合并感染幽门螺旋杆菌、高剂量、长期服用NSAIDs药物病史，这些都是非常有意义的病史特点[26-27]。

7 防 治

很多患者在服用NSAIDs后出现消化不良症状，遂停用NDAIDs。 但也有很多患者首发症状为溃疡甚至是出血，抢救不及时可危及生命，因此，NSAIDs相关性胃病的预防就显的尤其重要。

7.1 严格控制NSAIDs的应用指征 对于需要长期服用NSAIDs患者，要再次对其评估必要性，严格控制NSAIDs的应用指征[28]，对于具有高危因素的患者，如年龄较大，有消化性溃疡病史、心血管疾病、糖尿病等应严格限制使用，用药应从小剂量开始，尽量避免长期大剂量应用，避免与糖皮质激素[29-30]或其他抗血小板制剂同时使用，避免加重胃肠道损害，增加出血倾向，并且应避免同时使用2种及以上的NSAIDs[31]。COX-2 抑制剂相对于传统的NSAIDs药物来说，具有更高的选择性，在治疗炎症的同时，对胃肠道刺激较小[32-33]。COX-2抑制剂可以明显减低消化道溃疡出血的风险已被研究证实。

7.2 合理应用PPI制剂 PPI类药物用于治疗及预防 NSAIDs溃疡性再出血其疗效已为医学界所公认[34]，瑞典的一项研究显示，引入PPI的1988年为界，对比了前后消化性溃疡的发病率，并与NSAIDs和阿司匹林的销售量进行了对比，发现引入PPI之后，消化性溃疡的发病率较前明显降低，从而提示PPI具有良好的防治作用[35]。

8 展 望

随着NSAIDs使用的增多，这类药物的安全使用问题也越来越得到临床医师、药师、患者、社会和政府的关注。特别是默沙东公司于2004年10月宣布主动从全球撤回万络(罗非昔布)，这使NSAIDs的安全用药成为目前全球医药界的热点问题。而NSAIDs相关性胃病的防治，也日益成为临床医师所关注的重点，掌握NSAIDs适应症，不滥用NSAIDs。近年来PPI作为有效防治的首选药物已被国内外专家认可，有研究表明[36]，对于应用NSAIDs类药物同时服用PPI类药物且长疗程应用PPI(至少>1 年)，才能显著降低NSAIDs溃疡性再出血发生。但对于所服用的剂量．频率以及是否同时需服用胃粘膜保护药物等问题，目前国内外相关研究报道结果尚不尽一致。随着精准医学的概念不停地被认识，针对不同患者其预防措施不尽相同，为了制定预防NSAIDs 相关性胃肠损害的策略，仍需要进行更多的临床研究。

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