输卵管伞的临床研究进展和肿瘤应用前景

马思聪 伍昭婷 徐智豪 张 达 陈寒冰 侯文静 马建军

(新乡医学院,1 2014级基础医学院临床医学专业,2 2015级基础医学院临床医学专业,4 人体解剖学实验室,新乡 453003;3 安阳市肿瘤医院,安阳 455000)

输卵管伞由浆膜、平滑肌和黏膜组成,是输卵管漏斗周缘的许多锯齿状不规则突起,位于输卵管壶腹部远端,是识别输卵管的标志。输卵管伞一般长1～1.5cm,最长的1条称作卵巢伞,有“拾取卵子”的功能[1]。现今常用的许多解剖学教材对输卵管伞的形态学描述极少,尤其对其基本功能和临床意义没有较为详尽的阐述和解释。随着当今检测水平的不断提高,国内外学术界在该部位的临床进展方面均取得了可观成果,现就国内外文献综述如下。

1 输卵管伞的相关研究

1.1 输卵管伞的解剖学与组织学胚胎学研究

输卵管伞从输卵管肌层外围发出,是由输卵管漏斗向周围伸出的许多宽约1mm的指状突起。卵巢伞内面的沟较深,与卵巢输卵管端相连。在排卵时,指状突起的管腔充血导致输卵管伞膨胀并延伸,这有助于捕获释放出来的卵细胞。所有输卵管伞都衬以有纤毛的黏膜,这些纤毛向输卵管壶腹方向摆动[1]。此前,学术界一直认为大多数输卵管上皮性卵巢癌(serous tubal intraepithelial carcinoma,STIC)发源于卵巢上皮[2-3]。但早在2007年,输卵管伞部已经被确定为形成早期浆液性癌的优先部位,该发现支持输卵管伞部可能是STIC的起源部位[4-5]。2008年,Garrett等[6]提出了猜想：输卵管伞部的胚胎起源可能不同于输卵管的其他部分,输卵管远端肿瘤发病潜力的一些差异或许可通过其独立的胚胎起源来解释。2016年,许多组织病理学研究提供了新的依据,即输卵管黏膜可能是大多数高级别浆液性卵巢癌(high-grade serous carcinoma,HGSC)的起源[7]。这些猜想仍需我们进一步临床研究来证实,确定癌症的起源对其早期预防及治疗至关重要。

1.2 输卵管伞的基因研究

近年来,Singh等[8]考虑到HGSC的分子复杂性,通过研究表明在输卵管卵巢切除术标本中约50%的HGSC具有分子变化,生殖系BRCA1/2的突变或丧失表达以及其他缺陷都可能导致同源重组DNA修复途径的缺陷从而导致HGSC的发生。目前研究认为黄体酮(P4)和孕酮受体(PR)是p53缺陷型输卵管上皮细胞的天然去除因素,这是HGSC最早的病变[9]。伞部乃至整个生殖系基因的改变可以促使相关细胞癌变的事实逐渐被大家熟知。然而在2016年,Bartlett等[10]的基因集富集分析(GSEA)表明在BRCA1/2突变携带者的输卵管伞部和输卵管近端有超甲基化的CpG岛与癌症发展相关。突变携带者的输卵管伞部和输卵管近端区室之间甲基化差异最大的CpG岛属于同源基因(HOXC4)。而HOXC4是活性化胞苷脱氨基化酶(AID)表达的关键触发器,它也可能参与上皮癌的发生[11]。这里面值得注意的是,卵巢是培养伞部细胞的体外AID介导的表观遗传重编程模型中最富含成熟组织标记的器官。特别是AID介导的低甲基化作用在BRCA突变携带者癌症发展的最早期阶段,子宫外苗勒系统癌症浆膜亚型的甲基化程度和个体伞部有家族遗传的AID表达升高为特征肿瘤的甲基化程度发生部分重叠,这强调了表观遗传重新编程的作用。所以他们推测：黄体期排卵后,靠近伞部的炎症活性很高,雌激素可能在月经周期的这个阶段,通过HOXC4的激活进一步增加BRCA携带者AID的表达。AID介导的重编程事件可能会积累在伞部[11]。即伞部也可能通过DNA的甲基化导致不同性状的改变甚至引起癌症,这一点值得深入探究。

2 输卵管伞的临床研究进展

大量研究表明40%的BRCA突变携带者最终被诊断为源自输卵管伞的HGSC,所以人类输卵管是少数允许研究肿瘤前重建事件的人体器官之一[11]。近5年来,尽管高级诊疗与个性化的新兴药物治疗齐头并进,HGSC每年仍导致全球约15万人死亡,预后不容乐观[12]。Huang等[13]提出HGSC高患病率和死亡率的主要原因是其来源和病因尚未明了,所以缺乏预防和早期诊断目标[14]。在对携带BRCA1/2突变的罹患HGSC高风险女性进行的输卵管检查和卵巢预防性摘除中,他们发现结果提示输卵管中发现早期病变,而不是卵巢表面,即STIC[15-16],这进一步支持了STIC不是起源于卵巢上皮而是起源于输卵管的观点。然而,导致纤维上皮细胞早期转化的病因与BRCA1/2突变的机制尚不清楚,这一点值得深入探究。他们的研究还证实了在成熟卵泡液(follicular fluid,FF)中的活性氧和有丝分裂原能启动处于p53减少环境下输卵管伞上皮细胞的转化,而褪黑素是预防该转化发生的一个因素。现在Singh等[8]认识到不同组织分型会指向不同疾病,偶发的HGSC在癌转移之前基本会在输卵管伞部被检测到,这表明输卵管伞的癌症指向具有针对性。最近,Kindelberger等[17]报道STIC可能是散发性和遗传性HGSC的潜在前兆。并且Chaudhary等[7]报道p53基因在STIC和HGSC中强阳性显现出两者之间的克隆关系——在10例输卵管损伤中有8例位于输卵管伞端(80%),在27例HGSC患者(37.04%)中,有10例被诊断为STIC。有研究认为,STIC基质的特征应该介于正常输卵管伞和输卵管HGSC之间。由于正常和癌变的基质细胞都是对FF有趋化性,STIC可能也有趋化性。研究表明,在成熟的卵泡中,PDGF是正常和癌变输卵管伞基质细胞的主要趋化因子。研究结果可能为卵巢HGSC的预防提供了新的目标[18]。即可以通过全面检查输卵管伞和卵巢以鉴别STIC和早期浸润性浆液性癌。输卵管伞及其周边部位应作为女性早期癌症筛查中又一个需要重点关注的部位。

3 输卵管伞的研究前景与展望

3.1 肿瘤研究前景

Sharon等[19]在2012年建立了可用于研究“输卵管伞是HGSC形成起源”的3D模型,其可以在体外伪造1个p53印记。该3D模型可用于进一步解释输卵管中p53表达的重要性和输卵管上皮细胞中保持p53稳定性和DNA损伤所必需的因素,并进一步阐明这些变化如何导致HGSC形成。确定HGSC的起源是否在输卵管伞上对促进卵巢癌的研究至关重要。并且在输卵管伞由AID介导的DNA表观遗传中显示：BRCA1/2突变携带者正常输卵管伞细胞普遍具有高度的肿瘤转化风险。这些结果将为开发“预防非浸润性癌症措施”的新策略提供机会[10],从而整体降低浆液性癌的发病率。

3.2 检查手段改进前景

据报道,输卵管在生理盐水逐渐灌注进盆腔时可浮动[20],这也许能帮助清楚地观察和准确地检测输卵管伞是否粘连。2015年,Rezk 等[21]应用三维子宫输卵管超声造影技术将至少1000ml生理盐水注入到盆腔,用量明显高于“传统用生理盐水灌注的超声造影技术”。他们在造影前使用阿托品、庆大霉素、地塞米松、利多卡因,可有效预防输卵管痉挛[22]、感染相关并发症和生理盐水灌注超声造影中出现的疼痛。因此该技术可以更好地将输卵管伞粘连可视化,提高安全系数,减轻患者的痛苦。

3.3 研究结果与展望

输卵管伞不仅是拾取卵子的特定部位,也是形成早期浆液性癌的优先部位。近十年来诸多学者在输卵管伞基因研究方面的不断假设和探索使得他们在相关疾病方面也有了更深层次的猜想,同时输卵管伞有了更大的临床研究价值和关注价值,其发病机制和来源值得继续探究补充。输卵管伞分子生物学研究已经得到了补充：输卵管伞可以通过表观遗传发生癌变,即可以影响相关基因突变携带者(如BRCA1/2)其他基因的表达,极大程度增加细胞发生癌变的可能性[10-11]。并且在临床上,笔者认为及时改进和完善女性输卵管伞及其周边部位的检查手段,使相关肿瘤在普查时便可被筛查到,从而提高将肿瘤控制在早期的可能性,降低死亡率和发病率。另一方面,改善输卵管超声造影的检查方式可以帮助医生更准确地评估输卵管伞的状况[21],结合患者客观情况决定下一步的治疗方案。这对有效治疗癌症,减轻检查过程中的痛苦,减少术后并发症具有非常重要的意义。