外周血嗜酸性粒细胞与急性心肌梗死关系研究进展

陈蕾蕾 综述 王德昭 审校

(首都医科大学附属北京天坛医院心血管内科，北京 100050)

1 嗜酸性粒细胞概述

嗜酸性粒细胞(eosinophils，EOS)是各种炎症反应中的一种多效能白细胞，参与包括寄生虫疾病、细菌及病毒感染、肿瘤免疫以及过敏反应。在各种刺激因素作用下，EOS被从血液循环中募集到炎症反应处通过各种机制调节免疫反应。细胞因子、免疫球蛋白、补体等与其受体结合后可以激活EOS，又可导致白介素-2、白介素-4、白介素-5等一系列的促炎因子、趋化因子以及血小板活化因子、白三烯等脂质介质的释放。这些炎症因子可以通过上调黏附系统、调节血管通透性、影响平滑肌收缩等参与多种疾病的发生发展[1]。带阳离子基团的主要碱性蛋白是EOS的主要蛋白，可结合凝血系统的调节蛋白中的阴离子基团，损害其抗凝血活性，促进血栓形成[2]。此外，体内的EOS水平受肾上腺皮质激素的调节呈现昼夜波动。

2 外周血EOS与急性心肌梗死关系

2.1 EOS与急性心肌梗死严重程度相关

魏欣等[3]通过对入院治疗的50例急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者及健康对照组的外周血EOS数量研究发现，AMI组患者外周血中EOS数量和百分比均显著低于健康对照组，差异有统计学意义；且在AMI组中EOS数量和百分比与肌钙蛋白I(troponin I，TnI)之间有显著的负相关。AMI的TnI峰浓度与心肌梗死面积呈正相关，TnI升高程度越高，说明心肌坏死程度越严重[4]；本研究中，AMI患者血清TnI水平与外周血EOS呈负相关，提示心肌梗死面积越大，外周血EOS减少程度越多。研究认为外周血EOS很有可能聚集到了血栓形成部位，参与了AMI冠状动脉内血栓的形成。魏欣等[5]另一项研究表明，AMI组中EOS数量和百分比与超敏C反应蛋白(high sensitive-C reaction protein，hs-CRP)有显著的负相关。hs-CRP是AMI重要的炎症标志物，血清hs-CRP水平越高，说明机体炎性反应程度越强。AMI组血清hs-CRP水平与外周血EOS呈负相关，提示机体存在剧烈炎性反应时EOS明显减少，炎性反应越严重，EOS减少程度越大。以上研究表明，EOS可能通过炎症机制参与到AMI冠状动脉血栓形成中，从而导致AMI的发生、发展。Jiang 等[6]研究表明梗死面积越大的AMI患者外周血中的EOS数量越低，作者提出EOS在AMI中发挥重要作用，且外周血EOS数量或许可以预测梗死面积及损伤程度。其可能的机制为EOS表面有免疫球蛋白G、免疫球蛋白E及补体C3b的受体，上述这些受体与免疫球蛋白结合后，可在抗原的作用下释放特异性的蛋白颗粒，如带阳离子集团的主要碱性蛋白，可通过结合凝血调节蛋白中的阴离子基团，损害其抗凝血活性，以达到促进血栓形成的目的，阳离子蛋白可以抑制血栓调节素的抗凝活性[2]。并且，EOS还可以释放血小板活化因子和白三烯，其可增强血管通透性，破坏血管内皮细胞，最终导致血栓形成。由此可见，EOS在血栓形成过程中起到了关键作用[7]。

2.2 外周血EOS与AMI预后相关

佟静[8]通过采用乙醇-伊红稀释手工计数方法对175例AMI患者，25例重症AMI患者，5例AMI死亡病例及25例健康人的外周血EOS急性计数和涂片作分类计数；结果显示，AMI患者初期EOS计数基本正常，随病情加重而减少；25例重症AMI患者，跟踪动态EOS计数的结果显示，随着病情加重，AMI患者EOS计数减少；而AMI死亡病例EOS计数持续为0，表明EOS结果持续为0者预后极差。既往研究显示，一天中血液中EOS的数目，受肾上腺皮质释放糖皮质激素量昼夜波动的影响呈现周期性变化，清晨细胞数减少，午夜时细胞数增多，即血液中皮质激素浓度增高时，EOS数量减少，因此猜测以上结果的可能机制为AMI时，机体处于应激状态，糖皮质激素释放增多，影响EOS数量变化。此外本研究发现AMI患者血浆与尿液中17-羟类固醇、17-酮类固醇和醛固酮明显增加，且其浓度与血清肌酸激酶的峰值水平直接相关，这一结果也可说明AMI与肾上腺皮质激素的相关性，即AMI病情越严重，应激反应越严重，EOS数量越少，因此EOS数量在一定程度上可以预测AMI预后。Toor等[9]研究表明，EOS计数在AMI患者危险分层中是一种新型的生物标志物，与行经皮冠脉介入术(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗后的AMI患者的预后密切相关。PCI术后且外周血EOS计数减少的AMI患者最初6个月内的死亡率明显下降，但6个月后这些患者的死亡率反而上升。其机制可能为EOS在炎症反应调节方面的作用越来越突出，PCI可以导致术后白介素-6和hs-CRP的明显升高从而导致严重的的炎症反应，EOS可能通过调节白介素-6和hs-CRP的炎症反应从而限制PCI后导致的额外心肌损伤[10-11]。外周血EOS减少的AMI患者PCI后6个月以后的全因死亡率上升，这可能与EOS聚集于支架植入处导致血栓形成的危险性增高，以及聚集在支架植入处的EOS释放大量炎症介质有关，这些介质可以促进血小板的激活和黏附。最初的血栓形成风险可能被双联抗血小板聚集药物作用抵消，通常PCI后4～6个月常规应用双联抗血小板聚集药物。

2.3 外周血EOS与急性冠脉综合征侧支循环相关

Wang等[12]通过对502例急性冠脉综合征患者行冠状动脉造影，并根据冠状动脉造影结果对冠状动脉侧支循环按照Rentrop分级发现，Rentrop分级2、3级冠状动脉侧支循环组患者外周血EOS水平明显高于Rentrop分级1级的冠状动脉侧支循环组。升高的EOS在急性冠脉综合征患者的冠状动脉侧支循环发展中可能起到一定的作用。其可能的机制为：急性冠脉综合征血管中血栓形成造成冠状动脉狭窄扩展导致远端血管吻合处压力和氧供的降低，引起桥接侧支血管处急剧的气压梯度以及相应的流体切应力升高。在细胞分子水平，内皮细胞等通过跨膜蛋白和多糖-蛋白质复合物感知切应力的变化，导致细胞重组、激活细胞信号通路。EOS表达白介素-5、白介素-4、白介素-3、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、趋化因子、补体、白三烯、生长因子等一系列细胞因子受体，这些细胞因子对于EOS的存活、招募、激活等至关重要。EOS通过直接或者间接影响淋巴细胞的免疫调节、白细胞的存活、激活、转移及效应功能以及局部组织细胞的免疫调节作用等，起到一定的调节免疫微环境作用[13]。除此之外,转化生子因子-β受体是一种强有力的血管生成因子，通过与其他血管生长因子协调作用促进微血管再生。当冠状动脉狭窄扩展导致严重的心肌缺血时，内皮细胞合成和分泌转化生子因子-1β，平滑肌细胞抑制内皮细胞表达黏附分子，减弱细胞和血管内皮细胞之间的黏附，减少炎症反应，保持血管通畅，激活缺血部位的内皮细胞，促进微血管增殖[14-15]，EOS可能促进冠状动脉侧支循环的发展。

2.4 外周血EOS与AMI患者PCI后再狭窄相关

Gabbasov等[16]研究发现，AMI患者 PCI后支架内再狭窄(in-stent restenosis,ISR)组外周EOS水平明显高于非ISR组，在低EOS阳离子蛋白组和高EOS阳离子蛋白组患者ISR发生率分别为19%和62%，差异有统计学意义，且高EOS阳离子蛋白组ISR发展进程快于低EOS阳离子蛋白组。Gabbasov等[17]在另一项研究中发现支架植入术6个月后外周血中EOS阳离子蛋白明显升高，且随着时间延长，EOS阳离子蛋白的水平持续升高。Hajizadeh等[18]的研究发现支架植入术6周后外周血EOS的水平可以独立预测ISR的发生。这些研究猜测EOS可能通过分泌炎症介质，启动炎症反应，促使平滑肌细胞迁移、增殖，导致管腔狭窄而参与ISR的发生及发展[19]。

2.5 AMI患者罪犯血管内血栓中发现EOS

Sakai等[20]对AMI患者的冠状动脉血栓进行细胞学检查，发现64%的血栓标本中有EOS浸润，由此可见EOS参与了血栓形成。近期Jiang等[6]对AMI患者冠状动脉抽吸血栓进行观察，同样发现了EOS浸润，其聚集于血栓中其他炎症细胞之间。血小板是冠状动脉血栓形成中最重要的因素，血栓形成起始于血小板聚集黏附到受损的血管内膜，而EOS可以激活血小板促进血栓形成。此外EOS分泌的主要碱性蛋白，可通过结合凝血调节蛋白中的阴离子基团，损害其抗凝血活性，以达到促进血栓形成的目的。

2.6 外周血EOS与Kounis综合征相关

Kounis综合征是一种过敏反应性急性冠脉综合征，可由药物、食物、环境因素等各种过敏介质介导引起过敏反应，激活肥大细胞，释放组胺，诱发冠状动脉痉挛、粥样硬化斑块破裂和血栓，从而导致疾病发生[21]。Kounis综合征分为三种类型，Ⅰ型为过敏性心绞痛，即急性过敏反应导致冠状动脉痉挛从而导致不稳定型心绞痛的发生；Ⅱ型为过敏性心肌梗死，即急性过敏反应导致已经存在的冠状动脉粥样斑块破裂导致AMI的发生；Ⅲ型为EOS或者肥大细胞聚集引起冠状动脉支架术后血栓形成[22]。EOS是各种炎症反应中的一种多效能白细胞，参与包括寄生虫疾病、细菌及病毒感染、肿瘤免疫以及过敏反应。Gunawardena等[23]研究发现一例Ⅰ型Kounis综合征患者外周血EOS明显升高，考虑其可能机制为过敏介质引起EOS的急剧增加，EOS颗粒中含有的化学物质如主要碱性蛋白、阳离子蛋白、过氧化物酶等不仅损伤冠状动脉血管内膜，且可以导致肥大细胞脱颗粒，释放组胺，导致冠状动脉痉挛。

2.7 嗜酸性粒细胞增多症与AMI相关

嗜酸性粒细胞增多症(hypereosinophilic syndrome，HES)是一种病因不明、大量EOS浸润多器官的疾病，1968 年Hardy 和Anderson 报道了3例外周血EOS明显增高并继发心脏损害的病例。有报道称，84%的HES患者伴有冠心病[24]；而近期研究表明目前HES患者伴有冠心病比例为40%～50%[25]。有研究报道，特发性HES患者约25%可发生血栓栓塞事件，其包括冠状动脉栓塞、脑血管栓塞、主动脉栓塞、腹部脏器及周围动脉栓塞或血栓形成。田庄等[26]对HES患者心脏受累的情况进行研究，发现有大量EOS浸润心肌，并发现有冠状动脉受累情况，HES可能通过浸润心肌及冠状动脉参与AMI的发生。

3 总结

AMI是在冠心病基础上出现斑块破裂及血栓形成，虽然对于AMI发病机制的研究不断深入，但在AMI发病机制中很少考虑EOS在其中的作用。AMI患者外周血EOS减少、急性冠状动脉血栓中EOS聚集、HES、Kounis综合征等与AMI的关系提示对于AMI的发病机制及EOS在AMI发病过程中的作用皆有待于进一步研究，从而为临床AMI疾病预防、诊疗等提供新的角度。

[ 参 考 文 献 ]

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