儿茶酚抑素在慢性心力衰竭中的研究进展

全强 综述 楚天舒 审校

(昆明医科大学第二附属医院心血管内科二病区,云南 昆明 650000)

1 儿茶酚抑素概述

1.1 儿茶酚抑素的来源

儿茶酚抑素(catestatin,CST)是通过蛋白水解切割其前体嗜铬粒蛋白A产生的21-氨基酸的肽，其与儿茶酚胺共存并共同释放[1]。

1.2 CST的生理学作用

CST于近年来相关研究中被证实其在心血管系统中具有广泛的活性。作为一种内源性活性肽有调节心脏功能和改善血压的作用，CST主要作用于神经元烟酸乙酰胆碱受体，通过负反馈调节机制以自分泌方式作为非竞争性烟碱型胆碱能拮抗剂，并以强效力抑制尼古丁诱导的儿茶酚胺释放；它也可以刺激肥大细胞组胺排泄，诱导单核细胞趋化性，诱导血管发生，能发挥扩张血管、降低血压、降低心肌收缩力的作用[2]。

1.2.1 抑制儿茶酚胺释放

CST通过作用于神经元烟碱乙酰胆碱受体而抑制儿茶酚胺的释放,其抑制儿茶酚胺释放恰好发生在烟碱胆碱能信号转导的初始阶段,即阻止神经元烟碱乙酰胆碱受体介导 Na+由细胞外进入细胞内,事实上,CST可以与多个烟碱亚基(D、C和B亚基)在突触前结合,闭塞烟碱型阳离子通道,抑制Na+和Ca2 +的内流,从而发挥其生物学效应[2]。

1.2.2 促进组胺释放

Kennedy等予大鼠电刺激使其血压升高,并给其静脉注射CST,结果发现即使在肾上腺能受体阻断后,其血压仍然持续下降,这仅用CST抑制儿茶酚胺释放是无法解释的,而在这一过程中大鼠血液循环中组胺水平增加 21倍,因此认为CST能促进组织胺释放；Krǜger等进一步研究显示CST能促使胸、腹膜肥大细胞释放组胺[2]。

2 CST在慢性心力衰竭的神经内分泌系统的作用

慢性心力衰竭是一种复杂的临床综合征，由任何结构性或功能性心脏疾病导致，会损害心室填充或排出血液的能力。其随后的特征在于潜在的心肌功能障碍与许多神经体液系统(包括交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统)的激活之间的连续相互作用，交感神经系统的激活最初是补偿性的。然而，慢性交感神经过度刺激将会进一步发展心血管损伤和功能障碍。最初，副交感神经系统抑制电路被认为是交感神经刺激的主要反调节作用剂[3]。最近，其他神经系统的反调节机制已被描述，其中最重要的是CST，一种嗜铬粒蛋白A衍生的片段肽(21-氨基酸衍生物),嗜铬粒蛋白A是嗜铬粒子的主要成分，作为新发现的一种内源性心血管活性多肽，在慢性心力衰竭疾病发生发展过程中发挥了关键作用，由于交感神经系统的过度激活，进而导致的血浆儿茶酚胺水平升高，过高的血浆儿茶酚胺参与了慢性心力衰竭患者心肌重构及血流动力学紊乱，CST于近年来相关研究中被证实其具有直接及间接抑制儿茶酚胺分泌的作用，可以有效减少交感-肾上腺系统释放的儿茶酚胺,从而延缓及改善慢性心力衰竭心肌重构的发生发展过程。CST不仅能特异性地抑制儿茶酚胺分泌，且还具有提高心脏副交感神经活性及改善心功能的作用[4-5]。

慢性心力衰竭发生发展的病理基础是心室发生重构性改变，过度激活的神经内分泌系统(如交感神经系统和肾素-血管紧张素-醛固酮系统)导致儿茶酚胺类激素的分泌增加是促成慢性心力衰竭心肌重构发生和发展的关键环节。慢性心力衰竭初期机体可以通过内源性调节维持心脏正常的泵血，但长此以往，反而会引起心肌受损而促发心室重构性改变，心功能难以维持正常泵血功能而出现恶化[6-7]。在离体的动物心脏模拟实验中发现，血浆中缺乏CST的小鼠血压较正常组有显著升高，左室壁厚度、左心室重量较正常组有明显增加，左室收缩末期和舒张末期内径较正常组有明显增加，CST可以明显减弱异丙肾上腺素的正性肌力作用，从而舒张冠状动脉，舒张外周血管，继之降低因交感神经系统过度激活产生的血压升高现象，使心脏后负荷降低，达到产生保护心脏的作用[8-9]。血循环CST增高虽可增加心脏收缩的频率和力度从而发挥代偿作用；但较长时间高浓度的CST也会使心脏功能进一步受损[10]。

临床研究发现[11]，心力衰竭患者血浆CST水平显著升高，且与心力衰竭程度呈正相关性。即使抗心力衰竭治疗后患者血浆CST水平不会降至正常水平，也会较未予治疗前有所降低。心力衰竭患者伴随症状也会出现明显缓解。从以上研究可以推测，心力衰竭患者血浆中CST水平升高原因可能是因为心力衰竭患者心排血量减少，继而出现肾供血不足，导致交感神经兴奋，儿茶酚胺分泌增加，血浆儿茶酚胺水平升高[12]。机体为抗衡血浆中过多儿茶酚胺的作用，CST代偿性分泌增加，达到缓解异丙肾上腺素、内皮素对于心肌的毒性作用，给于心肌一定程度的保护作用，从而防止或减缓心脏重构和心力衰竭的进一步发展[13]。

临床研究显示[11]，心力衰竭患者血浆CST与去甲肾上腺素的水平均升高，但不同心力衰竭程度的患者血浆CST与去甲肾上腺素的比值不同，提示机体内源性的保护因子CST代偿性分泌产生的拮抗作用与交感神经过度激活作用间的平衡关系，反映了不同程度心力衰竭时CST代偿性水平不同。血浆CST水平与反映心功能最敏感的标志物N末端前脑钠肽呈正相关，由此推测，CST可能成为诊断或排除心力衰竭新的生化检测标志物[14]。

3 结语与展望

CST是一种新近发现的具有抑制儿茶酚胺释放和刺激肥大细胞释放作用的神经内分泌多肽。于近年来相关研究结果统计推测,CST在心力衰竭过程中具有延缓心力衰竭进展作用，作为心力衰竭过程中可能具有诊断、治疗及预后参考价值的新的临床检验标志物而受到广泛关注。对CST在心力衰竭患者体中所展示的生理功能和作用机制进一步研究发现，对心血管疾病过程中病理生理的发生发展可能会有更深入的认识。

[ 参 考 文 献 ]

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