左西孟旦对急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的作用研究现况

孟祥旭 滕伟 综述 惠学志 审校

(河南大学第一附属医院心血管内科，河南 开封 475000)

急性冠脉综合征是导致急性心力衰竭最常见的原因之一。如今对于急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的常用药物治疗主要是在抗血小板、抗凝的基础上使用利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物。而左西孟旦正是一种相对较新的正性肌力药物，它是一种用于治疗急性失代偿性心力衰竭的钙增敏剂。近几年，已经有许多临床试验探讨了左西孟旦对于急性冠脉综合征合并急性心力衰竭患者的疗效与安全性[1]。然而，左西孟旦在急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的患者中发挥的作用不仅是增加心肌收缩力，而且在多方面都有相关作用。作者分析了现有基础实验和临床试验，总结了到目前为止左西孟旦相关的功能，并就左西孟旦对急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的研究提出了一些看法。

1 左西孟旦

1.1 左西孟旦的药物效应动力学

左西孟旦是一种能增加肌钙蛋白C(troponin C，TnC)亲和力的哒嗪酮腈衍生物Ⅲ类钙离子增敏剂。它以钙离子依赖性的方式可逆性的共价结合TnC的N端结构域，稳定TnC-Ca2+复合物并抑制肌钙蛋白I(troponin I，TnI)从而增加肌动蛋白-肌球蛋白交联桥的形成速率和降低解离速率，进而增强心肌收缩[2]。这种效应并不会导致细胞内Ca2+超载并增加心肌耗氧量，并且不会影响心室舒张功能。

除了Ca2+增敏机制外，左西孟旦还有激活血管平滑肌细胞膜上ATP敏感的K+通道，使细胞超极化和血管舒张的作用；激活心肌细胞内线粒体ATP敏感的K+通道，保护心肌细胞免受细胞凋亡、缺血再灌注损伤和氧化应激的影响。

另外，较大剂量的左西孟旦能够选择性抑制磷酸二酯酶3型，进而增加细胞内环磷酸腺苷和Ca2+的作用。

1.2 左西孟旦的药物代谢动力学

左西孟旦的消除半衰期为1.5 h，但是其血流动力学效应可长达数天。因其在肝脏中代谢后的产物OR-1896的半衰期约为80 h，这就保证了应用左西孟旦后长时间的作用效果。

2 左西孟旦对急性冠脉综合征合并急性心力衰竭

2.1 传统正性肌力药物治疗急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的缺点

急性心力衰竭患者通常需要正性肌力药物以维持血流动力学稳定性。而对于急性冠脉综合征导致的心力衰竭患者来说，由于其心力衰竭主要由广泛心肌缺血和损伤、心肌功能障碍和心律失常所导致，应用传统的正性肌力药物如磷酸二酯酶抑制剂反而会出现很多不良反应并增加死亡率[3]。因为这类药物是通过增加心肌细胞内Ca2+浓度来提高心肌收缩力的，这通常会增加心肌耗氧量，加重心肌缺血和损伤。

2.2 左西孟旦治疗急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的特点

目前，作为一款并不“纯正”的钙增敏剂[4]，左西孟旦已经确定了的作用机制主要为[5]：(1)选择性结合心肌TnC；(2)开放血管平滑肌和线粒体上ATP敏感K+通道；(3)选择性抑制磷酸二酯酶3型。以上机制使左西孟旦发挥出了包括[5]：(1)不增加耗氧量的正性肌力作用；(2)外周血管舒张和增加组织灌注；(3)抗心肌顿抑作用和抗炎作用；(4)优化心脏-动脉偶联的作用。

对比传统正性肌力药物可以看出，对急性冠脉综合征合并心力衰竭的患者使用左西孟旦是合适的[6]。目前的临床疗效评价表明，左西孟旦在改善心脏功能和减少无低血压症的急性冠脉综合征合并急性心力衰竭患者比传统正性肌力药物更有效[7]

2.3 左西孟旦治疗急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的临床疗效评价

2.3.1 传统血流动力学、化验指标预后评价

根据报道，左西孟旦能降低急性冠脉综合征合并急性心力衰竭患者的死亡率[8-9]。Geert Koster等对含有死亡数据的30个试验进行了荟萃分析和序列分析，发现左西孟旦与全因死亡率之间存在一定关系(RR=0.74,95%CI0.64～0.86)，并且其中17项左西孟旦与其他正性肌力药物对比的试验得出了其降低死亡率的结论(RR=0.73,95%CI0.61～0.88)。而Pollesello等则得出了更加全面的死亡率分析结果。在25项试验，总计5 349例患者中，左西孟旦组的死亡率为17.1%，而对照组为20.8%。其中，与多巴酚丁胺相比，左西孟旦与随访死亡率显著降低有关(RR=0.86,95%CI0.76～0.97,P=0.02)；与安慰剂相比，长期(>6个月)死亡率也显著降低(RR=0.34,95%CI0.15～0.76,P=0.009)。

一项LEAF试验[10]则指出，冠状动脉血运重建后的心力衰竭患者在使用左西孟旦后，心室壁运动评分指数比安慰剂组改善更大[(1.94 ± 0.20)至(1.66±0.31)vs(1.99±0.22)至(1.83 ± 0.26)，P=0.031]另一方面,Zaravinos等[11]的研究发现，N端前脑钠肽和血浆游离DNA水平在治疗后均显著降低(前者：中位数：3 616，四分位数范围：7 332至中位数：2 730，四分位数范围：1 630，P=0.005；后者：中位数：89.4，四分位数范围：87.1至中位数：25.9，四分位数范围：12.3，P=0.028)。

Wu等[12]的研究得出，与对照组相比，左西孟旦确实能增强血流动力学指标，如左室射血分数[(50±8)vs(37±5)，P<0.05]、心脏指数[(2.3±0.2)vs(1.8±0.2)，P<0.05]和心脏功率指数[(0.43±0.06)vs(0.35±0.05),P<0.05]等心功能指标，降低肺毛细血管楔压[(20±3)vs(26±3)，P<0.05]，同时，左西孟旦还能减少TnI[(30±9)vs(48±12)，P<0.05]等化验指标。

总的来说，目前很多证据表明：左西孟旦与总死亡率和心力衰竭恶化率降低有关，使血流动力学改善，并且不增加患有急性冠脉综合征并发急性心力衰竭的患者除了低血压以外其他不良事件的风险[8,13]。另一方面，左西孟旦减少心肌损伤甚至梗死面积[(12±13)% vs(27±15)%,P=0.03]的心肌保护作用并降低死亡率也被一些试验证实[12,14-15]。

2.3.2 左心房血流动力学评价

目前为止，大多数关于左西孟旦的临床试验都是聚焦于左心室功能测定[1]，而Duygu等[16]则发现，对于由急性冠脉综合征导致的缺血性心肌病患者在发生心力衰竭时，左心房功能随着其后负荷增加而降低。相比多巴酚丁胺，左西孟旦则可以通过钙增敏作用增强左心室舒张来改善左心房被动排空分数[(21±6)vs(12±1)，P=0.02]以及直接增强左心房收缩来提高主动排空分数[(19±9)vs(13±4)，P=0.001]，良好的心房排空反过来促进心室的血流动力学，从而形成良性循环。

2.3.3 肾功能评价

左西孟旦对心力衰竭患者的肾脏保护功能也很重要。Bragadottir等[17]表明，左西孟旦对肾血流量、肾小球滤过率、肾脏氧气消耗和氧合有正面作用。Rafouli-Stergiou等[18]则通过测量血半胱氨酸蛋白酶抑制剂C发现，左西孟旦可能通过增加心排血量和降低中心静脉压，从而改善经肾灌注压，肾血流量和肾滤过率，从而降低胱抑素C水平[(0.14±0.46)vs(0.06±0.51)，P=0.088]，但由于胱抑素C仅在左西孟旦组中降低并存在显著的相互作用趋势，所以相关内容还需更多验证。而Madeira等[19]进行了进一步的试验和分析，发现胱抑素C可作为心肾综合征的预测因子(OR=8.6,95%CI1.8～40.7，P=0.007)，并因此得出左西孟旦可降低心肾综合征的发生率[(24±21)%vs(38±28)%，P=0.02]。

2.4 左西孟旦的新发现——抗血栓形成和前纤维蛋白溶解作用

组织因子(tissue factor，TF)[20]是凝血级联反应的关键引发剂之一。TF与Ⅴ、Ⅶa、 Ⅸ和Ⅹ因子一起引起凝血酶产生和纤维蛋白复合物形成，其与血小板激活一起最终导致血栓产生。与稳定型心绞痛患者相比，急性冠脉综合征患者的TF水平升高。

纤溶酶原激活物抑制剂-1(plasminogen activator inhibitor,PAI-1)是内源性纤维蛋白溶解蛋白酶和组织型纤溶酶原激活物的生理抑制剂。PAI-1水平在急性冠脉综合征尤其是急性心肌梗死发作后迅速增加，并可作为结果预测因子[21]。

Krychtiuk等[20,22]证实了在急性心肌梗死所致心力衰竭中，白介素-1β(interleukins-1β，IL-1β)参与诱导人类成年心肌细胞和人类心脏微血管内皮细胞炎症因子IL-6和IL-8的表达，同时还有内皮细胞黏附分子的表达，以及左西孟旦对其产生的抗炎作用减少血小板黏附作用。接着，通过使用左西孟旦，发现左西孟旦能够抵消IL-1β和凝血酶诱导的TF mRNA和PAI-1 mRNA的转录以及减弱内皮细胞黏附分子的表达，从而发挥出抗血栓形成和前纤维蛋白溶解作用。这些作用同时还从缺血再灌注损伤中保护了心肌细胞。

这个结果为人们进一步了解左西孟旦对急性冠脉综合征尤其是心肌梗死后心力衰竭所发挥的作用提供了很大的帮助，即左西孟旦可以通过抗血栓形成和前纤维蛋白溶解作用改善冠状动脉血管情况，从而改善心功能，因此，更多的临床试验是很有必要进行的。

3 结论

左西孟旦作为一款区别于传统正性肌力药物的钙增敏剂，对急性心力衰竭患者，尤其是急性冠脉综合征合并急性心力衰竭患者的疗效也得到了肯定。但是，由于急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的病情复杂性，左西孟旦能取得如此疗效绝不仅是因为其钙增敏机制。随着研究人员的研究，它的ATP敏感K+通道开放、选择性抑制磷酸二酯酶和抑制TF、PAI-1表达的机制先后被发现，随之而来的是了解到其拥有舒张血管、优化心脏-动脉偶联、保护心肌、抗血栓形成和前纤维蛋白溶解等作用。因此，对于左西孟旦治疗急性冠脉综合征合并急性心力衰竭的机制以及临床效果，还需要更加深入的研究。如今需要考虑的是：这些是左西孟旦的全部了吗？我们真的已经全面了解左西孟旦了吗？

[ 参 考 文 献 ]

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