骨关节疾病相关自身抗体概述

2018-02-12崔京京宋文杰王云丽展倩丽张学艳赵玉倩唐群胜郭亚平

西南国防医药 2018年10期

连勇，刘欣，崔京京，胡月，宋文杰，王云丽，展倩丽，张学艳，赵玉倩，唐群胜，郭亚平

骨关节疾病一般呈慢性病程，早期症状轻微不受重视，病程长且持续加重，晚期功能障碍久治不愈，严重影响患者生活质量，因此，早发现、早防治尤为重要。该病在我国发病率非常高，55岁以上人群发病率达到60%，60岁以上患病率超过了80%[1]。慢性骨关节疾病高发与骨关节的生理结构及功能分不开，首先骨关节及其附属结构腔隙多血液循环差，一旦损伤易渗出形成积液且不易吸收，极易迁延反复形成慢性器质性病变。其次多为负重器官，频繁活动不易制动，损伤后不易恢复与休养。第三该类器官多缺乏“免疫保护”，不仅缺乏免疫器官及免疫细胞，同时免疫因子由于血液循环差等因素也非常低。

慢性骨关节疾病中，风湿及类风湿关节炎（RA）占主要部分，这类免疫性疾病以体内出现自身抗体为主要特征，自身抗体是机体免疫功能紊乱，由B淋巴细胞分泌的免疫活性蛋白，大多数自身抗体本身具有损伤性[2]，是多种风湿免疫病的始作俑者，一旦产生将对靶器官逐渐造成损害。近年有多项研究发现，自身抗体在骨关节病症出现前多年，即存在于患者体内[3-4]。因此，自身抗体对于风湿性疾病的早期诊断价值及预测价值引起了国内外高度关注与重视。为了提高首诊科室医生对自身抗体与风湿免疫病早期特征的关注及认识，以期此类疾病能够有效诊治与控制，笔者就骨关节疾病相关自身抗体谱做一简要概述。

1 抗环瓜氨酸肽抗体（抗CCP抗体）

抗CCP抗体是风湿免疫病相关自身抗体谱中的重要成员，其抗原决定簇瓜氨酸残基是RA相关蛋白抗体识别表位的必需成分，是以IgG型为主的抗体，对RA诊断具有很好的敏感性和特异性[5]。研究发现，抗-CCP抗体可以出现在疾病发作的几年甚至几十年，是RA早期诊断指标[6]，而且是鉴别侵蚀性、非侵蚀性RA的灵敏指标。临床研究显示，抗CCP抗体可以作为评价疾病活动度及预示骨质侵蚀的指标[7-8]。

2 抗角蛋白抗体(AKA)

AKA靶抗原角蛋白系硬蛋白之一，是一类具有支撑和保护功能的纤维状蛋白质，在人类结缔组织、尤其是皮肤、骨关节及其附属结构含量较高。AKA一旦生成，角蛋白的更新及其支撑、弹性等功能受到损伤，患者早期出现晨僵、雷诺现象，继而出现关节痛等，均与AKA有关。也有研究显示，此抗体与患者C-反应蛋白、血沉等指标升高有关，与RA疾病严重程度和活动性相关[9]。AKA对RA诊断具有特异性，可能在RA发病前数年即存在于患者体内[10]，是RA早期诊断和预后判断的指标之一。

3 抗核周因子抗体（APF）

APF靶抗原是颊黏膜上皮细胞核周胞浆内一种不溶性蛋白质。APF主要为IgG，也含有IgM及IgA成分。APF与RA有明显相关性，特异性高，可出现在RA早期，甚至在发病之前[11]。在早期类风湿因子阴性的RA患者中，可有APF呈阳性，且APF也可作为判断病情发展、演变及预后的辅助诊断指标。APF阳性、类风湿因子阴性的患者往往预后较差，同时APF与RA病情活动性指标也呈正相关[12]。

4 抗核抗体谱

抗核抗体谱是针对有核细胞内各种成分的一组自身抗体，家族成员众多，临床应用最早且最为广泛，下面介绍比较常见且与骨关节疾病关联密切的几种。

4.1 抗核抗体（ANA）一般ANA是指用间接免疫荧光法检测的总的ANA谱，由于是形态学方法，包含抗原广泛，除了临床已经认识的还包含未知的，因此，大多数新的自身抗体均是此种方法发现，临床习惯称其为母抗体，基于此，ANA阳性率高于其他任何一项子抗体。由于其靶抗原多样化，所以，其检测主要用于风湿免疫病筛查，在多种自身免疫病中其阳性率较高。近年有研究发现，其在临床症状出现前数年即存在于患者血清中[13]，因此，临床不仅对其诊断价值广泛认可，近年对其疾病预测价值更加关注。风湿免疫病患者大多有骨关节病症，研究表明，50.2%的RA患者ANA阳性[4]，以晨僵、雷诺现象等骨关节轻微症状起病的更为多见，也更易被忽略，因此，骨科医生对于ANA重要价值、尤其是疾病预测价值的认识尤为重要，早期筛查ANA意义重大。

4.2 抗Ro-52抗体其靶抗原是一种分子量为52 kD的小分子核糖核蛋白。随病情进展，该抗体是大多数风湿免疫病最早出现的子抗体之一，可见于多种免疫性疾病，如干燥综合征、系统性红斑狼疮、系统性硬化症等[14]。

4.3 抗-SSA抗体与抗Ro-52抗体一样，其靶抗原是一种分子量为60 kD的小分子核糖核蛋白，广泛存在于肝、肾、淋巴、上皮等组织[15]，在促使RNA翻译活性分子的过程中起作用，可能参与了转录的调控过程。针对此类抗原所产生的抗体是随病情进展较早出现的子抗体，常常伴随抗Ro-52抗体同时出现，抗-SSA抗体在系统性红斑狼疮（SLE）的阳性率为20%～60%[14]，在原发性干燥综合征（pSS）的阳性率高达60%～75%[15]，是多种自身免疫性疾病（AID）的早期标志，目前普遍认为其直接参与组织的病理损害。

4.4 抗-SSB抗体其靶抗原也属小分子核糖核蛋白，具有高度特异性，一旦出现，对原发性干燥综合征有诊断价值。研究显示，其在原发性干燥综合征阳性率为65%～85%[16]。一般伴随抗-SSA抗体和/或抗Ro-52抗体阳性较多见，是诊断pSS的标志性抗体，但在其他AID患者血清中也能检测到此类抗体[17]。SLE与pSS大多数以关节病症起病，并且晚期关节畸形。

4.5 抗Scl-70抗体其靶抗原位于核浆与核仁中，主要为DNA拓朴异构酶，该酶参与催化各种遗传过程中DNA链的断开和再连接。体内出现针对此酶的抗体，其功能势必受到影响，多种组织的更新障碍，表现在皮肤肌肉等组织出现的首要症状即可能是不同程度的硬化。国外文献报道，抗Scl-70抗体是弥漫性皮肤损伤和皮肤硬化的危险因子[18]，抗Scl-70抗体是诊断系统性硬皮病的血清标志性抗体。

4.6 抗Jo-1抗体其靶抗原是位于胞浆中的小分子核糖核蛋白（snRNP）颗粒，属氨酰tRNA合成酶家族中一员，是一种胞浆磷酸蛋白，参与将氨基酸结合到其对应的tRNA上的过程。血清中出现抗Jo-1抗体，则氨酰生成受到抑制，特定蛋白质生成障碍。抗Jo-1抗体为多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM）的血清标记性抗体,阳性率为20%～30%，且多数患者伴有间质性肺部疾病、多关节炎或关节痛等[19]。

4.7 抗着丝点抗体其靶抗原为着丝点蛋白，位于在细胞分裂时与纺锤体相互作用的动原体（动粒）的内板和外板上，在有丝分裂后期起重要作用。抗着丝点抗体是局限型系统性硬化病的特异性抗体，亦可同时合并类风湿因子、抗-SSA抗体、抗-SSB抗体、抗Jo-1抗体等阳性，出现于其他AID血清中[20]。

4.8 抗PM-Scl抗体其靶抗原主要位于核仁的颗粒部分，可能对细胞的增殖有调节作用或参与部分RNA的合成。抗PM-Scl抗体对肌炎、硬皮病等结缔组织病的诊断及鉴别诊断有重要临床价值[21-22]。有资料显示，抗PM-Scl抗体阳性人群关节炎者占89%，关节病变一般累及手、指小关节，可出现侵袭性病变，雷诺现象也较常见[23]。

4.9 抗核糖核蛋白抗体（RNP）其靶抗原位于一组尿嘧啶小核糖核蛋白（UsnRNP）颗粒上，是mRNA成熟加工过程中重要的核酸结合蛋白[24]。目前发现多种RNP亚型，其中抗U1RNP抗体对结缔组织病的诊断有重要临床意义，可见于35%～45%的红斑狼疮患者和95%～100%的混合性结缔组织病患者，混合性结缔组织病是既有肌炎又有红斑狼疮和硬皮病特点的一类疾病[25]。