矢志创新的践行者

运怡冰+宋振业

随着近年来科技革命和产业发展的不断升级，全球科技创新呈现出新的发展态势和特征。新兴学科不断涌现，前沿领域不断延伸，信息技术、生物技术、新材料技术、新能源技术广泛渗透，带动几乎所有领域发生了以绿色、智能、泛在为特征的群体性技术革命。科技创新活动不断突破地域、组织、技术的界限，演化为创新体系的竞争，创新战略竞争在综合国力竞争中的地位日益重要。科技创新，总能创造令人意想不到的奇迹。想要抢占未来经济科技发展的先机，就必须最先寻找科技创新的突破口，引领世界科技发展潮流。

毛有东

男，生于1977年4月，北京大学物理学院研究员，中组部青年“千人计划”入选者。2005年在北京大学获博士学位，导师为中科院数理学部欧阳颀院士。2007—2012年在美国哈佛大学医学院从事博士后研究；2012年担任美国哈佛大学Dana-Farber癌症研究所Instructor，2014年在所里创办Intel并行计算结构生物学中心（IPCCSB）并担任主任、PI；2015年，入选国家青年“千人计划”，被北京大学物理学院聘为研究员。先后参与和主持三项美国健康研究院科研项目，一项Intel公司并行计算研究资助项目，一项国家自然科学基金重大研究计划集成项目以及面上项目，获得美国专利1项、国际专利2项、国内专利4项，主持开发基于机器学习的高性能冷冻电镜数据处理软件系统一套。在哈佛大学工作期间，主持建设了北美第一套基于200kV场发射枪的全自动化冷冻电镜数据采集系统。发表论文40多篇，其中以通讯作者在Science、Nature Struct Mol Biol、PNAS、J Am Chem Soc、ACS Nano等SCI收录期刊发表论文数10篇，以第一作者（非通讯作者）在Nature Nanotechnology、PNAS、Nucleic Acids Res 和Appl Phys Lett等SCI收录期刊发表论文7篇；影响因子9以上共15篇，H-index为14，被引用900多次。长期从事冷冻电镜的方法学研究及其在软凝聚态、分子生物物理和分子医学等重大前沿交叉领域的应用探索，在国内开展冷冻电镜和人工智能机器学习技术的交叉研究工作，并系统地应用到生物大分子机器的动力学研究，取得多项创新成果。

教育是一项大事业，需要创新护航

百年燕园，曾聚集了多少高知学者，培养了多少贤能英才，创造了多少震惊世界的科研成果，她不仅文化底蕴深厚，更影响和推动了中国近现代思想理论、科学技术、文化教育和社会发展的进程，是中国高校历史上最为壮丽的一笔。而正是在这里，毛有东度过了人生中最重要的六年博士阶段的学习时光，这期间，导师欧阳颀一直是他人生的灯塔，指引着他行走在科研报国、创新强国的道路上，矢志不渝，砥砺前行。

而今，毛有东作为一位师者站在北京大学的讲台上，但他始终铭记导师的教诲，力求在传道授业解惑中将自己的真知灼见在更广阔的领域中传播。因此，他不仅讲课条理清晰、循循善诱，始终保持着“科研上严谨，教学中严格，生活上周到”的一贯作风，更不断以一名海归教师的国际视野、卓越理念，将自己在海外求学期间积累的严谨治学、砥砺勤勉的科研态度毫无保留地教授给学生，将精神的浩瀚、想象的活跃、心灵的勤奋融汇在科研治学的每一个细节，将海外自由灵动的授课方式与国内传统高校教育相互融合，紧跟信息时代步伐，勇于探索、求真务实，不断推动学科建设和科研创新协同发展。

作为科研型教师，毛有东非常注重学生想象力和动手能力的提升。他常常对自己的学生说：“对于一个科研人员来说，最关键的就是科学想象力，这是一个很抽象的概念。所谓的科学想象力，一部分是你们的科研兴趣，没有科研兴趣也就无从谈起科研想象力，而缺乏想象力，就会缺乏探索能力。通俗来讲就是当你看到一些现象，本来开始可以做一些假想，然后可以去设计试验去测试这个假想。但如果看到一些现象而不去想象，也就没有后面的探索和实验，也就是说科学的想象是进一步进行探索的动力，所以说，科学想象力是头等重要的事情。”

另外，毛有东在教学中积极培养学生的动手能力，尤其是对于交叉和生物医学结合的物理实验来说，实验技能非常重要。“我们所从事的方向既有实验又有理论，跨学科综合性非常强，所以我对他们的基本要求是，既要‘专，又要有‘面。”毛有东表示。

也就是说，一个创新型人才不仅要有丰富的想象能力，还要有实际的动手能力，这样才更有机会真正成为一个比较高层次的创新型人才。毛有东虽然在教学上对学生要求非常严格，但在平时也非常包容他们。他的学生评价他说：做毛老师的学生会吃点儿苦头，但是吃这些苦头非常值得。因为他总是能够引导学生明确学习目的，端正专业思想和学习态度。其实毛有东在科研上已经取得不斐的成绩，但如果你问他什么是第一事业，他必定会回答教学是第一事业，因为除了取得科研成果，他更希望为国家培养更多的有用人才，从而共同推动祖国的建设事业蓬勃发展。

科研的进步离不开一次次的创新突破

众所周知，2017年诺贝尔化学奖授予了三位冷冻电镜领域的学者。那么，何为冷冻电镜技术？其对科技的推动作用到底表现在哪些方面呢？在做好一位师者的同时，毛有东对世界最前沿的科研创新技术—冷冻电镜技术也注入了极大的精力。他表示，该技术作为近年来飞速发展的革命性技术，可以快速、简易、高效、高分辨率解析高度复杂的超大生物分子结构（主要是蛋白质和核酸），在很大程度上取代并且大大超越了传统的X射线晶体学方法，对生物科学的发展具有深远的意义。他甚至预言，未来的分子生物学领域将是冷冻电镜的天下。

在研究冷冻电镜技术的过程中，毛有东了解到，将该技术应用到炎症复合体的结构和生化机理研究中，所得结果对于认识先天免疫的信号转导过程、免疫调控以及病原诱导活化等免疫响应机理具有重要作用。于是，结合多年来在冷冻电镜技术领域的研究经验，他将该技术应用于分析先天性免疫响应过程中，并對炎症复合体（inflammasome）的近原子分辨三维结构进行了深入研究，希望真正探究炎症复合体的结构和生化机理，为人体健康分析贡献一份力量。

值得一提的是，在毛有东和团队成员的努力下，他们发现炎症复合体在病原体诱导激活以后，在细胞浆内自发组装成多重准对称结构和不完整结构；由于蛋白单体具有一定的动态性，炎症复合体可以组装成准C10，C11和C12对称性。由于这些结构和分子量差异极其细微，现有的蛋白纯化技术无法将这些不同构象的炎症复合体分离开来。基于此，他们发展了冷冻电镜技术的新算法，并通过使用计算机将这些细微动态构象进行深度分离，从而提取出高度纯化的单颗粒图像的数据集，使得高分辨三维重建成为可能。最终，揭示了炎症复合体在免疫信号转导过程中的单向多聚活化成核的新机理，达到了世界先进水平。

另外，在生物科学领域，蛋白酶是人体中不可缺少的一种物质，然而蛋白的降解一直是困扰生物学界的一大难题。毛有东表示，蛋白酶体作为一个复杂的分子机器，其降解蛋白的过程是一个高度动态的复杂过程，而且天然的蛋白酶体的构象并不稳定，传统技术并没有办法完全认识蛋白结构的功能之间的关系，因为他们之间还存在一层动力学和动态过程这样一个桥梁。而冷冻电镜可以直接从生物结构到其动力学再到其亚稳态，将其整个还原出来，也就是将整个生化经济分子生物学和生物物理相互作用的过程更加全面地呈现出来。

毛有东还说：“冷冻电镜最大的贡献就是在单颗粒或者单分子、单个复合体的条件下，去分析每一个氨基酸中单个原子在三维空间的分布行为，这相当于把一个蛋白拿出来对其进行三维测序。如果从分子层次上来看整个生命过程，实际上都是由蛋白质的三级结构和四级结构来决定的，所以，冷冻电镜被誉为一场具有划时代意义的新科技革命。”

为此，毛有东带领团队开展了人源蛋白酶体大型复合分子机器的冷冻电镜活性动态三维结构研究，并应用冷冻电镜数据分析的深度聚类算法，通过并行统计机器学习，实现了在超级计算机中对这些细微动态构象的深度分类，最终得到了人源蛋白酶体3.6-4埃的基态高分辨结构和其他三个亚稳态结构。同时，观察到20S的底物通道自发从关闭到打开这一动态过程的结构变化，详细分析了蛋白酶体的功能活化的结构机理，为蛋白酶体功能的动力学调控提供了重要的结构基础，也为研究人体先天性免疫机理提供了可靠的数据。

利用冷冻电镜技术研究“新材料之王”石墨烯的埃米折皱现象也是毛有东的一大创新突破，他带领科研团队运用冷冻电镜技术中的球面像差矫正、单色仪矫正的亚埃分辨率电子显微镜技术，首次发现了石墨烯的超微3.6埃和6.4埃波长的二维原子晶体折皱行为，这也是当前世界上已观测到的最小的二维有序折皱。另外，他们利用欧拉折皱不稳定性经典理论和密度函数理论，计算分析了该实验观察的物理起源机理及其对石墨烯的电子结构各向异性的影响。有效提升了人们对石墨烯的深度认识。

更值得一提的是，毛有东还创造性地针对冷冻电镜数据处理流程中不同阶段存在的瓶颈问题展开了积极的研究。他表示，传统冷冻电镜软件主要实现的是基于模版相关匹配的自动单颗粒识别算法，但在高噪声的条件下，极容易形成大量的假阳性。为此，他带领团队基于卷积神经网络算法开发了用于自动识别单颗粒的方法，该方法无须做任何基于模版相关匹配的计算，就能大幅度提升对高噪声的容忍度，避免了假阳性的产生，提高了单颗粒识别的精度和效率。同时，他们还發现，目前常用的非监督类冷冻电镜数据分类算法通常产生大量的空类，或成员严重失衡的类，这使得有效类的数量远小于预期目标。于是，针对这一重要缺陷，在传统的K-means算法的目标函数后面追加了一个适应性限制修正项，提出了一种适应性限制修正的K-means算法（ACK-means）。经过测试证明，新算法不仅完全消除了分类失衡的现象，还有效提高了分类精度，为我国进一步研究冷冻电镜技术提供了可靠的数据处理支撑。

实现创新首先要改变观念

不断取得创新突破，离不开对科技发展的独特见解。毛有东说自己天生就是要做科研的，为了自己钟爱的科学事业更好地发展，从数学到医学，从理论到软件、计算，他涉猎广泛。他常常陶醉在科研之中，除了教学，几乎所有时间都在做科研。

回到国内后，毛有东发现，虽然国家非常重视科研创新，但是当前的创新观念还极为落后，很多人认为科技创新只要大力培养创新人才，建设一支高精尖的人才队伍即可。毛有东则不这样认为，他认为创新成果转化更重要，而这一目标的实现，最重要的是要有国家科研经费的支持和机制上的保障，也就是说，要想跟国际创新的潮流匹配起来，必须人、财兼备。

另外，科研成果的转化最关键的还有应用切入点的寻找，因为同时有足够大的市场，有专门做成果转化的人才和资金的支持，并且投资方能够有足够长的时间支持盈利平衡点的突破，成果的转化便是顺水推舟的事情。

当然，在多年的努力下，我国目前的科技水平整体得到大幅提升，一些重要领域跻身世界先进行列，某些领域正由“跟跑者”向“并行者”“领跑者”转变。我国进入了新型工业化、信息化、城镇化、农业现代化同步发展、并联发展、叠加发展的关键时期，给自主创新带来了广阔发展空间，提供了前所未有的强劲动力。毛有东作为祖国新一代的科研工作者，深知历史的机遇往往稍纵即逝，而我们正面临着推进科技创新的重要历史机遇，机不可失，时不再来，为此，他必须带领更多的人转变观念，牢牢抓住历史契机，在创新强国梦的驱使下开创更加美好的明天！