帕金森病的全程管理及中医药选择策略*

2018-02-11杨浩杨文明

江西中医药大学学报 2018年4期

★ 杨浩杨文明

(1.安徽中医药大学研究生院合肥230038；2.安徽中医药大学第一附属医院合肥230031；3.教育部新安医学重点实验室合肥230038 )

帕金森病(parkinson disease，PD)为常见的神经系统退行性病变，运动迟缓、肌强直、震颤麻痹、步态和姿势异常等锥体外系症状为其主要临床表现。据最新流行病学显示，帕金森病发病率约为 0.3%[1]。我国65岁以上人群PD患病率约 1.7%，患者总数高达200 万以上，85 岁以上患病率为 3%～5%[2]。PD是一种在老年人群中有较高发病率的典型的慢性疾病。西医以“多巴胺替代药物”为主要治疗手段，由于其严重的副作用及依耐性，给帕金森病的治疗前景带来困难，中医药作为我国瑰宝，在治疗帕金森病过程中，弥补西医西药治疗的不足，且凭借其独特的优势，越来越多的被用于PD的治疗中，选择合适的中医中药，达到治疗的最大效益，尤为重要。

1 西医治疗现状

帕金森病的主要病理机制为黑质-纹状体内多巴胺(DA)神经元的变性缺失，多巴胺系统与乙酰胆碱能系统平衡失调[3]，因此临床上多以“多巴胺替代药物”为主，同时辅以抗胆碱能药物，来纠正多巴胺与乙酰胆碱能之间的平衡。但是长期使用该类药物，会出现许多不可避免的副作用，如恶心、呕吐、精神障碍、异动症等，严重影响患者的生活质量。在帕金森病的病程进展中，当DA神经元数量下降50%以上或DA水平下降达70%～80%时，帕金森病的典型运动症状才会表现出来[4]，由于神经元具有不能再生的特性，故很多帕金森患者在发现患病时，已错过了最佳的治疗时机。在等待治疗过程中，患者症状会逐渐加重，进展快，最终影响疾病的预后及患者生存质量，这同样也违反了疾病治疗的伦理原则。因此，对帕金森病患者早发现、早诊断、早干预已成为目前研究热点之一。

鉴于以上原因，如果能够早期发现，及早治疗，全程管理，采取全面综合的治疗措施，则可以延缓疾病进展，提高患者生活质量。在国内多年的临床研究中，中医药与西药联合使用治疗帕金森病可提高临床疗效，减轻西药的副作用及依赖性，最终达到治疗的最大效益。因此，不断探索中医药治疗PD手段，发挥传统中医中药优势具有重大意义。

2 全程管理

2.1 全程管理的概念提出目前国内关于帕金森病全程管理的研究甚少，且没有一个确切的概念，随着现代医学对帕金森病治疗的研究不断深入发展，国内外已经有多种抗PD的方法可供选择，如药物干预、手术治疗、经颅磁刺激等。医护人员在临床进行疾病评估时，可根据患者实际情况选择对症治疗的最佳方案。在2015年4月11日举行的国际帕金森病和运动障碍协会(MDS)中，陈彪教授着重强调，帕金森病的全程管理理念：鉴于帕金森病是一种需要终生接受治疗的慢性疾病，在治疗PD患者过程中，不仅要考虑控制患者的运动症状，也应改善非运动症状，并采取包括药物、心理指导、运动等全方位综合的治疗，从而形成一种连续而全面管理模式。对治疗方法和手段的选择中，需包括药物治疗、运动疗法、手术治疗、心理疏导及家庭照料护理等。药物治疗是帕金森病全程干预管理中的首选方法和主要治疗手段。手术治疗则是药物治疗基础上的补充手段。运动疗法、心理疏导及照料护理等是提高患者生存质量的重要手段。当然，由于PD本身的特性决定，不论何种手段只能改善患者的生活质量和临床症状，减缓病情进展，但无法彻底治愈。因此，PD的治疗不仅要立足当前，而且需“全程管理”，让患者长期获益。

2.2 帕金森病的早期诊断 PD的早发现、早诊断，是整个早期管理核心内容，也是关键点。2013 年新制订的PD诊断指南，与传统的英国脑库PD诊断标准相比，新加入了嗅觉减退和视幻觉作为支持标准[5]。目前诊断PD主要是由临床医生检查进行的，此举敏感性、特异性较低，轻微异常的运动功能不易被发现，而且国外文献也曾报道，目前临床医生对PD非运动症状的早期识别率和确诊率均较低，不足50%。因此，寻求敏感、特异的临床前期症状和生物标记物，对PD进行早期诊断很有必要[6]。

PD早期临床症状包括帕金森病早期非典型的运动症状以及早期非运动症状。非典型的运动症状[7]包含了运动迟缓、静止性震颤、姿势反射障碍、肌强直，临床可表现为躯体的僵硬、动作笨拙、肢体酸痛感及渐进四肢间歇性震颤、面部表情呆板，瞬目减少，精细运动完成差、非典型肌强直等。非运动症状[8]有嗅觉障碍、认知功能损害、睡眠损害、自主神经功能损害、感觉异常等。因此，临床医生需及早准确地识别患者早期症状，尽早地做出正确诊断。

2.3 帕金森病的早期治疗早期PD一般Hoehn-Yahr分期为Ⅰ～Ⅱ级，在PD的早期治疗需根据患者发病年龄、病程、疾病表现、有无合并症、生活需要、预期生存时期、药物不良反应、药物安全性及患者经济情况决定。而决定药物剂量的大小主要是运动症状的严重程度和患者对日常生活能力的需求。一般在PD早期，运动症状常不明显，一旦确诊为PD，应选择合适的医院就诊、医师长期随访、咨询、治疗，寻求医学指导。并且加强自身对疾病的认识和了解、调整心态、评估生活状态、加强功能锻炼、寻求社会及家庭的理解支持等。

PD早期，患者运动症状轻微，尚不影响正常生活和工作，临床医生应鼓励患者继续参加工作和社会活动，并坚持以日常体育锻炼为主，合理调整生活作息和饮食，保持精神放松、健康睡眠及二便正常。同时，最好配合使用一些神经保护剂，如辅酶Q10、维生素E、相关中药制剂等。对于疾病症状明显，并影响工作生活的患者，在合理使用抗PD药物时需坚持“剂量滴定”原则，以尽量以小剂量药物治疗达到临床满意的效果，降低毒副作用，避免或减低运动并发症，尤其是异动症的发病率。可予小剂量的抗PD药物治疗。对PD的药物治疗将患者年龄作为考虑因素，我国帕金森病第三版治疗指南推荐对小于65岁的早发型且不伴智能减退的PD患者可选择：①非麦角类DR激动剂；②MAO-B抑制剂；③金刚烷胺；④复方左旋多巴；⑤COMT抑制剂。据相关临床研究表明，左旋多巴因半衰期段、药物吸收率低，在使用2～5年后会出现运动波动及异动症等现象，故不作为帕金森病早期治疗的主要药物。相反，多巴胺受体激动剂如普拉克索[9]，可组织及减缓上述药物带来的不良反应，已被广泛运用在早期帕金森病治疗当中。

2.4 帕金森病的中、晚期治疗帕金森病的中晚期临床表现极其复杂，其中包括帕金森病本身的运动症状及非运动症状，也包括药物使用的副作用及运动症状并发症。在关于PD中晚期的药物治疗方面，改善患者的运动症状和综合处理非运动症状及疾病本身和服药并发症至关重要。帕金森病中晚期运动症状的控制除依赖不断调整药物来处理外，还需要注意日常生活中身体平衡能力及协调功能的锻炼。对运动症状的并发症(症状波动及异动症)，我国第三版帕金森病的治疗指南推荐，对症状波动可使用药物：①复方左旋多巴的每日总剂量不变而增加服药次数；②由常释剂改为控释剂，而增加药物作用时间；③加用长半衰期的DR激动剂；④加用COMT抑制剂；⑤加用MAO-B抑制剂；⑥避免饮食(含蛋白质)的影响；⑦手术治疗。异动症(AIMs)又称为运动障碍，包括剂峰异动症、双相异动症和肌张力障碍。对异动症的处理，除遵循症状波动的第①②③④外，可加用金刚烷胺及抗精神病药氯氮平等。

帕金森病的中、晚期需同样重视非运动症状。精神障碍是非运动症状的重要方面。PD患者精神障碍包括幻觉、认知功能损害、情感障碍等。在治疗上，需分清其为帕金森病药物诱发或是疾病本身并发，对药物诱发的精神障碍可选择减少药物剂量或换药，对并发精神障碍可选择相应的抗精神药物。PD患者常伴发的自主神经功能障碍，包括体位性低血压、便秘、泌尿功能损害等。对于便秘，需鼓励患者摄入足够的水果、蔬菜、粗纤维食物，药物治疗可选择导泻剂，增加排便。对泌尿障碍所表现的尿频、尿急、尿不尽、尿失禁症状的治疗，可采用外周抗胆碱能药，而对膀胱逼尿肌无反射者可给予胆碱能制剂，出现尿潴留，应采取清洁导尿。体位性低血压应增加盐的摄入，从床上起身或由坐站立时动作需缓慢，药物治疗可选择α肾上腺素能受体激动剂和选择性外周多巴胺能受体拮抗剂。对于睡眠障碍的治疗需调整抗PD的药物种类、剂量及使用时间，并配合改善睡眠的药物。PD的感觉障碍包括嗅觉减退、麻木、疼痛及不宁腿综合征，可选择对应的药物治疗，并配合功能锻炼。

2.5 心理指导 PD患者常伴发焦虑、抑郁等精神障碍，抑郁障碍是影响帕金森病患者的主要因素，同时也影响帕金森病患者药物治疗的疗效。临床医师应根据患者状况，选择有效的抗抑郁药物及给予相应的心理疏导。并鼓励患者与患相同疾病的病友沟通、交流、合作，在一定程度上可以改善患者的情绪及心理状态。梅俊华等[10]在进行心理干预前后，采用抑郁自评量表(SDS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简易智能精神状态检查量表(MMSE)对各组患者进行评定，评价心理干预的治疗效果，得出心理干预有助于改善PD患者抑郁与认知功能障碍。

2.6 照料护理 PD是逐渐进展的慢性疾病，目前的医疗水平尚不能根治，随着病程进展至疾病晚期，患者生存质量将严重受损。临床医生及家庭常忽略对患者心理、社会、角色状况的总体评估及护理。杨海燕等[11]在对PD患者进行心理干预、药物指导、康复训练、生活指导、出院随访、照顾者干预等手段，并采用相关量表对患者入院后、出院1个月、3个月、6个月时的生活质量状况进行综合评估，结果表明照料护理对提高PD患者生活质量有显著的效果。刘川[12]在对PD的护理研究中，在治疗组基础上加上个性化的护理，并于出院后1年对患者进行生活质量各个方面的综合评定，发现护理干预可显著提高PD患者的生活质量。因此，在药物干预的同时，给予必要的护理干预是十分重要的，对于提高PD的生活质量具有积极的作用，对患者的远期疗效有重要作用。

3 中医药的优势

目前关于PD 的西医治疗手段是针对其临床症状的控制，但始终不能抑制本病的持续进展，而且随着患者长期服用西药，会相应地出现蜜月期后的疗效减退，之后再进一步增加药物的剂量及种类，使得药物副作用和依赖性会随之加重。由于其严重的副作用及依耐性，给PD的药物治疗前景带来了极大困难。然而中医药在帕金森病早期、中期、晚期治疗的各个方面发挥了相应作用，其中包括早期主要作用，中期核心作用，晚期的优势作用。中医中药以其疗效稳定、药效持久、毒副作用小的综合优势在抗PD治疗中占有重要地位，国内多项研究发现，中医药在一定情况下可取代西药治疗，可作为治疗PD又一项中药成果。相对于西药而言,中医中药给帕金森病患者带来了希望的曙光。

3.1 中医药优势体现早期整体把握原则现代医学治疗PD首选的方法是药物治疗,复方左旋多巴制剂作为单一药物治疗帕金森病，在疗效上甚佳。然而早期就服用复方左旋多巴制剂(如美多芭)会导致的恶心、呕吐、低血压、意识障碍、心律失常以及剂末恶化、开关现象和运动障碍等明显的副作用,人们往往忽略了其更为严重的危害性。早在2004年就有学者将早期帕金森病患者进行随机对照双盲实验，他们将161名患者按照随机原则分为4组，其中3组患者被给予不同剂量的左旋多巴，剩下1组为安慰剂组，在服药40周后，通过UPDRS评分及SPECT扫描发现，随左旋多巴剂量增加，神经功能越发降低。然而，中医药如银杏叶、肉苁蓉等，除了能减少上述不良反应外，同时可以增加脑内多巴胺含量，防治纹状体多巴胺能神经末梢的减少或消失。因此在中医理论指导下对PD患者，确立的治疗总则可以贯穿于整个疾病过程。全程应用中医中药，在减少患者由于西药带来的副作用同时，加强对神经细胞的保护、调整及整合外界给予的多巴胺、减少非运动症状，进而延缓疾病的发展速度。

3.2 中医药在中期联合用药方面优势中医药在中期联合用药的优势同样可观。除了复方左旋多巴制剂，其他的还有促进多巴胺分泌的如金刚烷胺、抗M胆碱受体活性的安坦、DA受体激动剂如溴隐亭、阻止DA降解剂等。它们在临床上常常需要联合用药。那么中药的处方有着西药联合使用所无法比拟的独特作用，它可以将现代医学方法，叠加性地、多角度地联合起来。举例来说，粉防己中的粉防己碱不仅能促进多巴胺的分泌，同时有研究表明它还具有抗胆碱作用的药物；又如山梗菜中某些成分除了能够促使DA释放外，同时抑制中枢神经细胞对多巴胺的摄取；雷公藤能够提高损伤侧纹状体DA含量，使得黑质致密部DA神经元存活率提高，提示它能通过保护DA能神经元，减缓或阻止其进行性坏死的进程而保护DA系统。因此药物组合成一方，其功效是金刚烷胺所无法达到的的。

3.3 突出在晚期“多巴胺衰竭”治疗优势我们知道，医学界至今无法通过任何药物治愈帕金森病患者，相关西药的稳定疗效一般只能维持5年。这一时期过后，临床上约50%的患者出现疗效减退、症状波动及异动症等并发症,由于这个时期的并发症都是由于复方左旋多巴的长期而极量使用而引起的神经毒性,所以在此阶段，既要延缓多巴胺能神经元的功能，还要谨慎地减少复方左旋多巴的剂量,减轻由于“多巴胺衰竭”所致一系列并发症，纵观全程，中药作为优势药物，起着重要作用。张朝贵等[13]在补肾通络胶囊联合美多芭治疗晚期帕金森病的临床研究中，将晚期帕金森病患者43例随机分为治疗组和对照组，其中实验组给予补肾通络胶囊联合美多芭治疗，对照组给予美多芭联合安慰剂治疗，两组分别在第 0、4、8、12 周时比较 “开”“关” 时间以及在第 12周时比较 Webster 临床症状评分变化，结果发现，两组在第 0 周时 “开”“关”时间无明显差异；治疗组在其他观察点 ( 第 4 周、第 8 周、第 12 周) “开”的时间分别较对照组延长，“关”的时间较对照组缩短，两组对比有显著差异 (P<0. 05) ，说明补肾通络胶囊在治疗晚期帕金森病患者时，可有效防止长时间应用美多芭后出现多巴胺衰竭伴随的“开”“关”现象。

3.4 中医药本身辨证论治的优势辨证论治是中医学优势之一,它在强调个体差异前提下突出对药物使用的灵活性和合理性。PD患者诊断为帕金森病毋庸置疑，但是涉及到个人，其治疗往往有所不同，西医治疗往往比较单一。相反，与西医比较而言，中医药本身辨证论治的特点，可针对不同人群，明确其证型，对帕金森病患者的诊疗细化，对个体化方案，从性质到内容、从深度到广度进行完美的阐述。近代许多医家对颤病的分型进行详细研究，20世纪70年代末已有人将其分为气滞血瘀、气血两虚、肝肾阴虚三型[14]，此后证型越分越细，越分越复杂,最后竟有16种之多[15]，如杨文明等[16]将PD划分为血脉瘀滞筋急风动、痰热交阻风木内动、肝血亏虚风阳内动，又如闫蕊等[17]在研究中发现，痰热动风证、血瘀生风证、肝肾阴虚证、气血两虚证是帕金森病患者主要证型。这些为帕金森病的治疗提供了多种方案及途径。

4 中医药的选择

4.1 病因病机帕金森病属于中医“颤证”范畴，又称“颤振” “振掉”等。颤证的病因有虚、实两方面。实证病因为风阳内动、痰热动风或瘀血挟风；虚证病因为髓海不足及气血亏虚。其主要与髓海及肾、脾、肝等脏器受损而发生病变，关键为髓海失充，筋脉失荣，肢体失控，并与气血不足，肝阳、痰热、瘀血等相关，单一或复合因素导致本病的发生。现代医家立足于古代文献的研究、继承，也多有研究，如张杰等[18]认为，本病的基本病机为肝肾亏虚为主，风、痰、瘀因虚而生，病机关键是脾虚痰浊瘀血由内而生。文晓东等[19]认为，其病性可归结为本虚标实，本虚是肝虚，肝脏功能失调；风、火、痰、瘀为标实，相互蕴结，阻塞脑窍。张永超等[20]经过对王永炎经验总结，虚气留滞是其发病中心环节，其中虚气包括诸气亏虚、肝肾不足，留滞指气滞、痰浊、血瘀、内风毒损。

4.2 分期辨证论治 1992年中华全国中医学会老年医学会通过的《中医老年颤证诊断和疗效评定标准》将帕金森病分为血瘀动风、气血亏虚、痰热动风、肝肾阴虚、阴阳两虚五种证型。赵俊杰等在对中医证候的分析中发现[21]，肝肾阴虚贯穿疾病的始终，PD早期虚实兼有，以血瘀动风、痰热动风、肝肾阴虚多见；中期渐趋虚像，以肝肾阴虚为主；晚期则虚像更甚，以肝肾阴虚、阴阳两虚常见。刘方[22]在总结周文泉治疗帕金森病经验的基础上，根据PD病情变化，大致可将其分为早、中、晚3期。早期以平肝熄风为主；中期豁痰化瘀治其标，滋养肝肾以治本；晚期以补益气血、补肾生髓治其本。廉全荣[23]认为脾肾亏虚是发病关键，风、痰、水、湿、瘀血是病理因素。另外中医药辨证论治在改善帕金森病的非运动症状上疗效显著。如运用滋养肾精、润肠通便、祛瘀化浊法治疗便秘；运用养血安神、疏肝解郁法治疗精神症状；运用健脾化湿、利水消肿法治疗脚踝水肿；运用祛风化痰、活血通络法治疗感觉障碍；运用健脾益气、祛痰化瘀治疗头晕等，都对提高患者的生存质量具有重要意义。综上所述，早期颤病多属虚实夹杂；中期虚实夹杂，以虚像为主；晚期多为虚证。

4.3 抗PD方药的分阶段选择中药防治PD的作用主要体现在抑制氧化应激及神经免疫炎症反应、神经保护作用、调节线粒体能量代谢、降低细胞毒性、改善脑供血、抑制蛋白质异常聚集和细胞凋亡等方面。现代药理研究证实，许多单味中药对防治PD有重要作用。如陈忻等[24]通过归纳、总结帕金森病的中药用药经验后得出，抗PD中药使用频率从多至少依次为白芍、熟地黄、钩藤、当归、天麻、甘草、生地、枸杞子等，这些单味中药的使用，可以从上述不同机制，对帕金森病患者发挥防治作用。同时，鉴于上述辨证分析理论基础上，邪实多为风、火、痰、瘀，气、血、阴、阳亏虚为本，因此在治疗的早期，我们多选用补虚去邪的方药，如王艳昕等[25]通过抗颤止痉胶囊对早期帕金森病疗效研究中发现，何首乌、枸杞子滋肾养肝，肉苁蓉益肾填精，共为君药；当归、黄芪、白术、白芍益气和血养阴为臣药；鸡血藤、丹参、全蝎、地龙通经活血，天麻、钩藤熄风定振，共为佐药；使以木瓜舒筋解痉，萆薢除湿通络，以此所确立的抗颤止痉胶囊，可明显改善早期帕金森病患者运动功能和日常生活能力，延缓复方多巴制剂的使用。在中晚期的治疗中，应重视补虚环节，多选用补虚的方药，减少开关现象等不良反应的出现，如张朝贵等在关于补肾通络胶囊联合美多芭治疗晚期帕金森病的临床研究发现，方中重用制首乌、熟地、当归、龟板等补虚之品，以上述4药为君药确立的补肾通络胶囊，可减少开关现象的发生，同时从多方面治疗帕金森病。因此，在帕金森病辨证分型中，进行方药分期选择，尤为重要，值得临床推广。

5 总结

对帕金森病早发现、早诊断、合理治疗是全程管理的核心内容，加强功能锻炼、心理指导、合理照料护理是重要部分。另外还需患者社会为PD患者提供合理的医疗体系、优惠待遇、人文关怀。PD患者本身也需加强战胜疾病的信心、合理认知疾病、寻求帮助，做到远期安排，提高生活质量。

中医中药对帕金森病的干预有其独特的优势：(1)毒副作用小或没有；(2)疗效确切长远；(3)标本兼治，注重人身整体调节和局部症状的治疗；(4)重视辨证论治，在普遍治疗的基础上，强调个体化治疗等。因此，中医药治疗帕金森病有广阔前景，有待医学同仁研究发掘。中医药通过滋补肝肾、益养气血、化痰通络、息风止痉、祛瘀通络等，调节机体免疫系统、促进神经细胞的修复、改善脑部血液循环、刺激大脑中枢神经系统多巴胺的分泌并平衡多巴胺系统功能，从而综合干预调节神经系统，最终改善疾病的治疗与预后。

[1]De Lau LM, Breteler MM. Epidemiology of Parkinson's disease.Lancet Neurol, 2006, 5(6):525-535.

[2]Ma CL，Su L，Xie JJ，et al.The prevalence and incidence of Parkinson’s disease in China：a systematic review and meta-analysis[J].J Neural Transm，2014，121(2)：123-134.

[3]刘浩，张念平，赵燕,等.帕金森病发病机制的研究进展[J].中华老年心脑血管杂志，2015，17(11)：1 230-1 232.

[4]陈彪，丁晖.应重视帕金森病的诊断与治疗[J].中国现代神经疾病杂志，2011，11(1):1-3.

[5]Markesbery WR，Jicha GA，Liu H，et al.Lewy body pathology in normal elderly subjects[J].Neuropathol Exp Neurol，2009，68(7)：816-822.

[6]孙倩，陈伟，陈生弟，等.帕金森病早期诊断的生物学标志物[J].中国现代神经疾病杂志，2013，13(8)：667-671.

[7]梁战华，王琰，赵航，等.帕金森病早期运动症状的临床分析[J].临床荟萃，2011，26(9)：1 706-1 708.

[8]辛华栋.早期帕金森病非运动症状的临床分析[J].临床医药文献杂志，2016，3(27)：5 323-5 324.

[9]王林.应用普拉克索治疗帕金森患者的临床效果分析[J].齐齐哈尔医学院学报，2017，38(1)：30.

[10]梅俊华，邵卫，周景芬,等.心理干预辅助药物治疗帕金森病抑郁与认知障碍[J].神经损伤与功能重建，2011，6(2)：118-122.

[11]杨海燕，孙志琴，许霞玉，等．持续护理干预对提高帕金森病患者生活质量的影响[J].护理学杂志，2008，23(23)：23-25.

[12]刘川．个性化护理干预对帕金森病患者生活质量的影响[J].护理研究，2010，17(14)：100-101.

[13]张朝贵，张红，瞿昌华,等.补肾通络胶囊联合美多芭治疗晚期帕金森病的临床研究[J].中成药，2014，36(2)：263-265.

[14]史荫绵.中西医治疗震颤麻痹28例临床分析[J].上海中医药杂志，1979(2)：22.