感染和炎性反应与早产发病机制研究进展

李 莉，陈巧媛

(首都医科大学附属北京妇产医院 产前诊断中心，北京 100026)

早产(preterm birth, PTB)被定义为妊娠37周之前的分娩。PTB的下限在不同国家有所不同，但一般规定为20或22周。根据胎龄，PTB通常进一步细分为中晚期早产(32～<37 周)、早期早产(28～<32 周)和极早期早产(<28 周)。目前PTB是5岁以下儿童童年死亡的主要原因[1]。全球每年有1 500万婴儿早产，早产并发症包括脑瘫、呼吸道和胃肠道疾病、早产儿视网膜病变等[2]。不良妊娠结局的严重程度与胎龄呈负相关，因此极早产儿长期并发症的风险最高。PTB是一个重要的全球健康问题，由很多原因导致，包括环境暴露、压力和免疫/炎性反应状态等。感染和感染引起的炎性反应激活是PTB的主要危险因素。促炎因子的产生与子宫激活和PTB相关，而抗炎因子的产生则在妊娠期子宫静止中起重要作用[3-4]。然而，与诱导PTB相关的免疫通路激活的分子机制仍然知之甚少。因此本文对感染和/或炎性反应驱动PTB的天然免疫反应新进展进行综述，以期更好地了解早产可能的免疫机制。

1 感染因素触发炎性反应

感染和炎性反应是早产的主要危险因素。在所有PTB病例中至少有25%检测到感染。上行感染(来自阴道和宫颈)是最常见的感染途径之一， 它可表现为阴道炎、宫颈炎、蜕膜炎或绒毛膜羊膜炎，最终到达羊膜腔，并形成羊膜腔内感染。绒毛膜羊膜炎是宫内感染的标志性特征，组织学绒毛膜羊膜炎的严重程度与羊膜内感染、胎儿炎性反应和妊娠结局较差呈正相关[5]。美国国立儿童健康与人类发育研究所(NICHD)专家小组提出使用术语“宫内炎性反应或感染或两者兼而有之”，其缩写为“Triple Ⅰ”(“intrauterine inflammation or infection or both”)，以取代术语绒毛膜羊膜炎(chorioamnionitis)[6]。微生物入侵羊膜腔后激活模式识别受体(pattern recognition receptors, PRRs)，其介导促炎介质产生，导致分娩过早激活并最终发生PTB。大多数研究集中于细菌感染在诱导PTB中的作用，而对病毒和真菌/酵母的宫内感染仍知之甚少。PTB孕妇羊水中最常见的微生物包括：解脲脲原体、溶脲脲原体、血链球菌、细小脲原体、无乳链球菌、人支原体、阴道加德纳氏菌、肠链球菌、肠球菌属、链球菌属、核心菌属、纤毛菌属、血链球菌、流感嗜血杆菌和大肠杆菌。值得注意的是，这种病原体的感染与羊膜内促炎因子水平的增加直接相关，尤其是IL-6[7]。有报道，血清 TLR4、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)和 C-反应蛋白(CRP)等细胞因子水平与早产、胎膜早破和合并宫腔感染的发生密切相关[8]。孕中期阴道微生物异常定植与28周前的早产相关[9]。除了细菌病原体，病毒感染也与PTB相关。在小鼠中，单纯疱疹病毒-2(HSV-2)感染增加了与大肠杆菌感染相关的PTB发生率，宫颈病毒感染在妊娠期间显着改变宫颈的结构和功能，并增加上行感染和早产的风险[10]。

2 炎性反应介导PTB的分子机制

天然免疫系统激活后发出促炎信号，对损伤或感染作出反应，在早产分娩中也起重要作用。为了启动适当的炎性反应，生物体发展多种手段感知“危险信号”。外源信号是病原体的特定分子模式，包括肽聚糖、脂多糖、细菌DNA和病毒RNA等，统称为病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)。相反，内源性危险信号是细胞的正常成分，当细胞受到损伤时，它们会释放到细胞外，并引发炎性反应。微生物侵入羊膜腔可激活宿主免疫反应，导致绒毛膜羊膜炎。宫内炎性反应可引起子宫收缩并对胎儿产生不良影响。在组织损伤和炎性反应期间发现的内源性触发也与PTB相关。羊水中高迁移率族蛋白 B1(high-mobility group box-1, HMGB1)浓度升高与羊膜内感染/炎性反应有关。羊膜内注射HMGB1诱导了小鼠早产和分娩[11]。

2.1 模式识别受体(PRRs)

天然免疫反应是由PRRs识别病原相关分子模式PAMPs介导的。此外，PRRs还检测由受损或死亡细胞释放的内源性危险相关分子模式(danger-associated molecular patterns, DAMPs)。PRRs主要包括Toll样受体(TLR)、RIG-I样受体(RLR)、C型凝集素受体(CLR)、NOD样受体(RLR)以及胞质多种DNA感受器。 TLR是发现的第一个PRR家族，可识别细菌、病毒、真菌和寄生虫等多种PAMP。TLR及其他PRR的细菌活化通过NF-κB和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路启动一系列炎性信号传导，驱动产生促炎因子(如IL-1β和TNF-α)、趋化因子(如IL-8和MCP-1)、前列腺素及其他分子，从而诱导先天和适应性免疫应答，过早激活分娩[12]。TLR4通过细菌感染或无菌炎性损伤激活是自发性早产的主要触发因素。用新型TLR4拮抗剂(+)-纳洛酮抑制TLR4信号通路可以抑制早产的炎性级联反应[13]。合成脂肽Pam2Cys(而不是Pam3Cys)能激活TLR2诱导PTB，并且在体内和体外都显著促进炎性因子特别是IL-6和IFN-β高表达[14]。TLR5在早产组织学绒毛膜羊膜炎和IL-6的产生中起作用[15]。此外，HMGB1在绒毛膜羊膜中诱导炎性反应，其中部分是由炎性小体介导的[16]。与TLR不同，NLR、RLR、CLR和胞质DNA感受器尚未在PTB中进行广泛研究。

2.2 炎性因子

炎性反应信号是一个非常复杂的途径，促炎和抗炎因子之间的平衡对于胎儿植入、胎盘制备和妊娠结局至关重要。促炎因子的释放伴随着白细胞增多，导致细胞凋亡、早产胎膜早破以及宫颈成熟和PTB的发生。目前已将促炎因子IL-1、TNF-α、IL-6作为PTB发生的主要参与者。TNF-α水平升高可改变抗炎和促炎因子之间的微妙平衡，从而诱导PTB。IL-1基因有两个亚基IL-1α和IL-1β，而IL-1β水平升高始终与PTB相关[17]。IL-6是羊膜内炎性反应的重要标志，也是PTB的预测指标。从妊娠中期开始，羊水中IL-6水平升高与PTB的启动有关。通过检测IL-6或MMP-8水平的升高可以很容易诊断羊膜内炎性反应[18]。与促炎介质相比，抗炎因子(例如IL-10)能调节炎性反应并限制炎性反应诱导的组织损伤。IL-10在绒毛膜蜕膜和胎盘中发挥典型的抑制作用，能抑制促炎因子和前列腺素内过氧化物合酶2(PTGS-2)表达[19]。总之, 促炎因子和抗炎因子之间的相互作用在分娩和PTB中起着重要作用。

2.3 免疫细胞

母体先天免疫系统在人类妊娠期起重要作用，天然免疫细胞通过释放促炎介质来介导分娩过程。中性粒细胞具有多种抗菌效应机制，代表了抗大多数细菌的先天免疫防御的第一线。它们是迄今为止在急性绒毛膜羊膜炎以及与PTB相关的其他感染性病症中最主要的白细胞群。蜕膜来源的趋化因子如CXCL8可以将母体细胞募集到母胎界面中，蜕膜中性粒细胞通过释放促炎因子和分泌基质金属蛋白酶(MMPs)，降解胎膜细胞外基质，参与分娩过程。巨噬细胞是多功能的先天免疫细胞，参与各种生物过程，在子宫蜕膜中占总白细胞的20%，子宫巨噬细胞的异常激活可能涉及PTB的病因学。PTB患者羊水中趋化因子水平增加与单核/巨噬细胞募集增加相关[20]。肥大细胞(MC)也是重要的天然免疫细胞，在妊娠晚期和分娩时分泌多种细胞因子。MC脱颗粒释放介质，可能通过重塑子宫平滑肌细胞和刺激子宫收缩从而在分娩中起重要作用。如上所述，分娩是一个免疫反应过程，天然免疫细胞积极参与此过程。蜕膜活化(高前列腺素和促炎因子水平)是一个诱导分娩关键的早期事件。因此，免疫细胞的激活可导致体内平衡的破坏，这可能在促进PTB中起重要作用。

3 PTB的预测方法

PTB的成功预防需要多方面的方法，包括改变生活方式、优化产科保健、有效预测和诊断及有针对性的干预措施[21]。临床上通过妇检取样和超声测量宫颈长度评估PTB发生风险，对羊水及孕妇血清中IL-6等生物标志物的检测能鉴定可能的PTB。由于宫内感染是PTB的常见原因，抗生素以前一直是合理的治疗方法。然而目前对抗生素使用研究结果不一，主要原因是特定病原体作为致病微生物的作用仍不明确[22]。益生菌能够恢复体内微生物平衡并排除病原体定殖[23]。因此，抗生素治疗后使用益生菌可能会提高细菌性阴道病的治疗效果并降低早产率，但需要大量随机对照试验来支持这一预期。宫内感染通常是慢性及无症状的，因此,在出现临床症状之前尽早发现这些高危孕妇是成功预防PTB的关键。基于目前对宫内感染和炎性反应在PTB病因学中重要性的认识，使用有效的细胞因子信号抑制剂对预防PTB也有很大希望。

4 结语

感染和炎性反应是PTB的主要危险因素，迄今对诱导PTB的免疫通路激活的分子机制仍然知之甚少。细菌、病毒和真菌的感染通过触发炎性反应诱导PTB的产生。炎性反应中的模式识别受体、细胞因子和天然免疫细胞在参与PTB免疫发病机制中起重要作用。母胎界面稳态的破坏可导致不良妊娠结局。然而大多数研究集中于细菌感染与PTB的发生，对病毒或真菌感染诱导PTB的分子机制仍有待深入研究。应积极将基础科研向临床转化，以降低PTB导致的新生儿发病和死亡。