营养素及药物和物理性防护对空气污染所致心肺损害的干预作用研究进展

丁世彬，王 喆，于鹏鑫，李慧君，吴卫东

（新乡医学院公共卫生学院 河南省空气污染健康效应与干预国际联合实验室，河南 新乡 453003）

近年来，大气颗粒物（particulatematter，PM）和臭氧作为主要的空气污染物已经严重影响人们的日常生活和身体健康，成为人们关注的重要公共卫生问题。据世界卫生组织估计，室外空气污染每年导致全球约370万人过早死亡，其中美国约有40万～50万人，中国约有30万人［1］，而过早死亡的主要原因是临床心血管事件。PM中空气动力学直径≤2.5μm的颗粒物被称为细颗粒物（PM2.5），其可通过呼吸道进入血液循环。研究证实，大气PM能通过炎症和氧化应激导致机体呼吸系统、心血管系统损害［2-3］，且可能与肥胖、糖尿病和心血管疾病的发病密切相关［4-6］。由于肥胖、糖尿病和心血管疾病是代谢综合征的重要危险因素［7］，因此，大气PM被认为可能与代谢综合征的发病率增高相关。此外，室外空气污染也增加了成人和儿童心肺疾病的发病率和病死率［8-9］。因此，如何应对和预防室外空气污染所致机体心肺损害成为环境健康领域研究和关注的热点问题。空气污染能通过炎症和氧化应激途径引起有害健康效应［10］，因此，研究者尝试使用补充膳食营养素（如抗氧化的维生素、多不饱和脂肪酸等）和具有抗炎或抗氧化特性的药物（如糖皮质激素等）来降低PM和臭氧暴露相关的心肺损害效应。另外，有研究显示，物理性防护（如口罩和空气净化器）对空气污染所致呼吸系统和心血管系统危害有防护作用［11-13］。本文主要围绕膳食营养素、药物和物理性防护对空气污染所致心肺损害的干预作用及可能机制进行综述。

1 饮食干预对空气污染所致心脏毒性的影响

1.1 补充n-3多不饱和脂肪酸（n-3polyunsaturated fattyacids，n-3PUFAs）对空气污染所致心脏毒性的影响空气污染物（主要为PM和臭氧）能导致体内氧化应激，进而增加慢性呼吸系统疾病、心血管系统疾病和肺癌的发病率和病死率。氧化应激水平增高是机体内氧自由基增多或机体抗氧化能力减弱的结果；而空气污染暴露导致的机体氧自由基产生过多和氧化酶修饰改变可能在以上疾病的发病机制中具有重要作用［14］。通过对欧洲20多个国家PM样本的分析显示，PM2.5具有较强的氧化性，能降低还原型谷胱甘肽和抗坏血酸（维生素C）水平［15］；且PM的毒性可能是通过抑制抗氧化酶类，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶等实现［16］。因此，补充抗氧化剂或上调抗氧化酶的活性可能对空气污染所致健康损害具有一定的抑制作用。n-3 PUFAs的第1个不饱和双键出现在碳链甲基端第3位，主要包括α-亚麻酸（主要存在于植物油中）、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）和二十二碳六烯酸（ducosahexenoic acid，DHA）。n-3 PUFAs能通过控制血脂异常、抑制氧化应激和改善心率变异性（heart rate variability，HRV）等机制保护心血管系统。本课题组前期也针对n-3 PUFAs对心血管疾病的防治作用及其机制进行了综述［17］。鱼油中富含n-3 PUFAs，其不但具有抗炎作用，还可通过降低活性氧（reactive oxygen species，ROS）来调节内皮细胞的激活。临床研究表明，摄入鱼或n-3 PUFAs有降低QTc间期延长的可能性［18］，并能降低心脏对房性和室性心律失常的易感性［19］。HOLGUIN等［20］对墨西哥城养老院老年人群的研究发现，环境PM2.5和臭氧可降低老年受试者的HRV，而具有潜在高血压的受试者特别容易受到这种影响。HOLGUIN等［21］还发现，每天给予墨西哥城养老院老年受试者2 g鱼油胶囊能明显增加HRV。ROMIEU等［22］进一步研究发现，补充n-3 PUFAs可能增加PM2.5暴露老年人抗氧化酶的活性水平。然而，由于以上补充鱼油干预空气污染物所致心血管不良作用的研究缺乏人体可控性暴露实验，因此，鱼油的保护作用证据尚不充分。TONG等［23］采用人体控制性暴露的方式对29名美国健康中年志愿者开展了一项随机双盲实验研究，2组志愿者连续4周每天补充3 g鱼油或橄榄油，并每天连续2 h暴露于过滤的空气或浓缩的环境PM2.5和超细PM，结果表明，补充鱼油可降低环境PM2.5和超细PM暴露导致的HRV高频／低频比值，升高标准化的低频HRV，延长QT间期，而补充橄榄油的志愿者暴露于环境PM2.5和超细PM后低密度脂蛋白和三酰甘油水平明显增加；以上结果表明，补充n-3 PUFAs能减弱空气污染物暴露所致的不良心脏效应和脂质改变。由空气污染暴露引起的内皮功能障碍被认为是心血管疾病发病的重要机制［10，24］，因此，保护内皮功能免受PM的影响可能对心血管系统有益。

橄榄油是n-9 PUFAs的丰富来源，作为地中海膳食的主要成分之一，橄榄油具有保护内皮功能和调节血脂等作用［25］。TONG等［26］评估了美国中年健康志愿者补充鱼油和橄榄油对PM暴露所致内皮功能紊乱的抑制作用，结果显示，健康志愿者短期暴露于空气PM和超细PM导致了血管内皮功能紊乱；补充橄榄油能减少环境PM和超细PM诱导的血管收缩和纤维蛋白溶解相关的血液标志物（如组织型纤溶酶原激活剂，纤溶酶原激活物抑制剂-1等）水平的变化，这表明补充橄榄油可有效防治大气PM对血管的损害。补充橄榄油降低空气污染暴露导致的有害血管影响的机制可能为：（1）补充橄榄油能增加血浆亚硝酸盐／硝酸盐的生物利用度，改善内皮细胞功能［27］；（2）作为橄榄油主要生物活性成分的油酸通过抑制炎症应答而抑制内皮细胞活化［28］。美国心脏病协会推荐大家每周至少吃2餐含油脂的鱼，对于家庭成员中有冠状动脉粥样硬化性心脏病史的患者应每天补充含EPA和DHA（600mg）的鱼油制剂，以预防心血管疾病，推荐每天摄入EPA和DHA的最大剂量是3.0 g·d-1。

1.2 补充维生素对空气污染所致心脏毒性的影响维生素是一类微量的低分子有机化合物，主要分为水溶性维生素和脂溶性维生素，在体内发挥许多重要生理功能。但一些使用维生素C和维生素E预防心血管疾病的抗氧化实验未观察到明显效果［29-30］；另有研究显示，当补充高剂量的维生素E（≥400 U·d-1）时会增加被调查患者的全因死亡率［31］。橙子富含多种黄酮类植物化合物以及多种水溶性维生素，对呼吸道炎症具有抑制作用［32］。为了研究短期雾霾暴露对健康成人系统性炎症的影响以及橙汁干预效果，丁世彬等［33］以22名健康大学生为研究对象开展研究，结果显示，短期雾霾暴露能明显增加人体的炎症水平，并且橙汁能显著改善雾霾暴露所致的炎性改变。最近的一项研究对抗氧化剂是否能调节柴油机尾气暴露所致的健康成人急性血管收缩进行了观察，该研究对健康成年志愿者预先给予抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸和维生素C，之后给予柴油机车尾气（200μg·m-3PM2.5），暴露后通过肱动脉直径变化评估急性血管收缩程度，结果表明，暴露柴油机尾气可导致肱动脉直径显著缩小，并发现提前给予志愿者膳食补充抗氧化剂能减轻柴油机尾气暴露引起的血管收缩［34］。但是，该研究小组在另一个相似实验中并未检测到柴油机尾气暴露（200μg·m-3）对患有代谢综合征的志愿者氧化应激和抗氧化效应有显著影响［35］。再者，一项人体可控性暴露研究显示，在暴露前单独补充维生素C（2 000 mg·d-1）对大气PM所致的血压改变无显著影响［36］。在动物实验中，DU等［37］研究了补充抗氧化剂维生素E和n-3 PUFAs对PM2.5暴露所致大鼠心血管损伤的保护作用，结果发现，维生素E和n-3 PUFAs对PM2.5暴露造成的心血管损伤具有抑制作用，并且二者联合应用对心血管的保护效果优于二者单独应用。此外，人群干预实验发现，急性暴露PM2.5能诱导线粒体能量代谢相关基因的甲基化变化，补充维生素B能预防这些变化［38］。总之，抗氧化维生素对空气污染引起的心血管系统应答的保护作用证据不一致；需要更多的研究来检测抗氧化维生素（维生素C和E）单独或二者联合应用对空气污染引起的心血管不利影响的作用。

2 饮食干预对空气污染所致呼吸系统毒性作用的影响

2.1 补充n-3PUFAs对空气污染所致呼吸系统毒性的影响膳食摄入n-3 PUFAs能保护呼吸系统免受空气污染所致的不利影响。研究表明，补充n-3 PUFAs的孕妇，可降低其产后婴儿喘息的患病率［39］；运动员膳食补充n-3 PUFAs可减轻运动引起的支气管收缩，这可能依赖于n-3 PUFAs的抗炎特性［40］。然而，目前尚无体内、体外研究评估n-3 PUFAs对空气污染引起的呼吸系统损害是否具有防治作用，需要更多的实验验证。

2.2 补充维生素对空气污染所致呼吸系统毒性的影响SAMET等［41］研究表明，暴露于臭氧的健康成年人连续2周每天补充抗氧化剂（维生素C 250 mg、α-生育酚50 U和蔬菜340 g）能有效阻断肺功能的降低，但未改善臭氧引起的炎症效应，提示在臭氧存在时，膳食补充抗氧化营养素能保护肺功能。与该研究结果一致，有研究者也观察到补充维生素C和维生素E能减轻臭氧暴露［42-43］或臭氧和二氧化硫联合暴露引起的肺功能降低和支气管收缩［44］。抗氧化维生素还能保护儿童免受臭氧导致的哮喘困扰。对墨西哥城暴露臭氧的轻度或重度哮喘儿童的研究发现，每日补充维生素C和维生素E能降低臭氧暴露引起的肺功能降低［45］。该研究团队进一步证明，补充维生素C和维生素E能降低臭氧暴露的特异性哮喘儿童肺泡灌洗液中白细胞介素-6和白细胞介素-8水平［46］。然而，另外几项研究则未观察到补充维生素对臭氧导致的肺功能降低的改善作用［47-48］。为了调查饮食中大量摄入或血中高浓度抗氧化维生素（或其前体）是否能减弱空气污染所致急性呼吸道症状，GRIEVINK等［49］开展了一项人群研究，结果表明，血清中高水平的β-胡萝卜素或膳食大量维生素C和β-胡萝卜素能减弱空气污染所致急性呼吸道症状受试者的呼气末流量的减少。

3 药物对空气污染所致心肺毒性的干预作用

交通工具（如汽车等内燃机车）排出的尾气是颗粒物大气污染的重要来源之一。吸入内燃机车尾气能导致机体呼吸道反应性增加。研究发现，补充抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸能减弱内燃机车尾气所致机体呼吸道高反应性的增加［50］。他汀类药物是临床常用的降血脂药物；由于他汀类药物能抑制血管内皮细胞的炎症反应，稳定粥样斑块并改善血管内皮细胞功能，因此，也常被用于急性冠状动脉综合征患者的早期治疗。他汀类药物除了可以改善血脂异常外，还具有抗氧化作用。MIYATA等［51］通过动物实验研究发现，他汀类药物通过减少动脉粥样硬化并发挥抗炎作用而改善内皮细胞功能，可以预防PM10暴露引起的心血管疾病。流行病学研究显示，氧化应激相关的心脏效应与空气污染程度密切相关［52］。该研究团队还发现，他汀类药物能阻断空气污染暴露对氧化应激易感健康老年人HRV的影响［53］。此外，一项队列研究发现，在暴露于空气污染的中年女性中，长期服用他汀类药物的中年女性血浆C反应蛋白水平低于未服用他汀类药物的中年女性［54］。空气污染还能影响自主神经对心脏的控制，可以通过HRV反映该变化。流行病学研究显示，空气污染导致的HRV改变在未使用β受体阻滞剂的人群中最明显，这提示β受体阻滞剂能防御空气污染对心血管系统的有害影响［55］。以上研究提示，抗氧化剂和某些临床药物可能会减弱空气污染所致的健康损害。

4 物理性防护对空气污染所致心肺毒性的防御作用

物理性防护是指日常佩戴专用的防护口罩或空气净化器，以减少PM的吸入或降低环境中的PM水平。一项人群随机双盲干预研究发现，室内空气经过过滤可改善老年志愿者的微循环功能［12］。通过对印度勒克瑙市民的研究发现，防护面罩可作为减少人体重金属颗粒物暴露和吸入的有效工具［13］，长期应用可能具有公共卫生意义。

5 问题和展望

综上所述，营养素、药物及物理性防护在一定程度上可改善空气污染暴露对呼吸系统和心血管系统等的不利影响，对于降低空气污染高暴露水平地区人群呼吸系统和心血管系统疾病发病率和病死率具有重要价值。目前，上述干预措施和物理性防护仍存在以下问题：（1）体内和体外研究较少，并且缺乏人群暴露控制实验；（2）维生素C、维生素E和n-3 PUFAs是人体必需的营养素，在一定范围内补充被认为是安全的；虽然某些抗氧化剂及药物能对抗空气污染所致的不利健康影响，但长期高剂量使用这些抗氧化剂和药物可能对机体健康造成潜在风险；（3）补充以上营养素抵御空气污染暴露所致有害影响的最低剂量尚未确定；（4）防护口罩能减少吸入环境中的PM水平，但长期佩戴会对人体造成焦虑情绪及身体不适症状；并且防护口罩是否对PM以外的空气污染物（如臭氧）具有防护作用尚无报道。因此，应针对以上问题进一步开展研究，为通过补充营养素、药物干预及物理性干预防护空气污染所致心肺有害健康效应提供更多的科学证据。

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