重视泌尿生殖系统结核的早期诊断

陈禹

泌尿生殖系统结核(genitourinary tuberculosis，GUTB)虽然为临床中常见的肺外结核，但目前对其认识和早期诊断仍存在诸多难点与困惑。GUTB早期临床症状不明显和缺乏特异性常导致诊断的延误，缓慢而持续的结核分枝杆菌感染会导致肾实质破坏，愈合的过程可导致肾功能丧失，威胁患者的生命。由于临床尿液和(或)活检组织检测获得病原学确诊困难，如何采用多种综合诊断手段及时进行GUTB的诊断成为临床亟待解决的问题。为加强临床医生对GUTB早期诊断的重视，提高GUTB早期诊断水平, 提高患者的生存率和生存质量，笔者结合国内外学者对GUTB的研究及临床实践，就 GUTB的流行病学现状、危害及早期诊断阐述如下。

一、 GUTB流行病学现状

我国是全球结核病及耐多药结核病高负担国家之一，据2018年世界卫生组织[1]全球结核病报告,全球2017年新发结核病患者约为1010万例，其中男580万例，女320万例，儿童100万例。2/3的患者来自于印度、中国、印度尼西亚、菲律宾、巴基斯坦、尼日利亚、孟加拉国和南非等8个国家。GUTB是泌尿生殖系统感染中的常见疾病之一[2]。目前，GUTB占肺外结核的20%～40%，在发展中国家位居肺外结核的第二位，发达国家中位居肺外结核的第三位[3-4]。多项研究表明，高达15%的肺结核患者随着时间的推移将发展为GUTB[5]。GUTB多发于中年男性，男∶女≈2∶1。我国尚缺乏GUTB流行病学调查资料。

二、GUTB的危害性

GUTB多起源于肺部原发性结核病灶，亚临床的肺部感染多引起杆菌血症并经血行途径将结核分枝杆菌植入肾脏、附睾、前列腺等器官中血管丰富的部位。随着宿主的免疫防御开始，病灶在6个月左右被瘢痕化且结核分枝杆菌在其中长期潜伏，约5%的患者因营养不良、并发糖尿病，以及糖皮质激素的使用和免疫缺陷等使得潜伏病灶被重新激活，发展为活动性GUTB[6]。由于疾病呈隐匿性进展恶化，临床症状不明显和缺乏特异性，加上医生对该病缺乏筛查意识、不良的广谱抗生素应用习惯，以及尿液标本检测结核分枝杆菌比较困难，在严重泌尿生殖系统器官病变发生之前GUTB很少被确诊。肾结核是GUTB较为严重又最常见的发病形式。肾脏结核分枝杆菌潜伏感染的细菌可以长期处于休眠状态，活动性病变也可多年不出现临床症状，而这种感染的过程往往引起肾实质的破坏-愈合过程反复发生，造成狭窄、梗阻和感染，导致肾功能的丧失和衰竭[7-8]。结核分枝杆菌可进一步下行感染造成输尿管狭窄、梗阻及膀胱挛缩引起反流，导致输尿管扩张、肾盂积液，甚至造成终末期肾衰竭[9]。男性生殖系统结核病多为附睾或前列腺潜伏病变的再次激活，以及通过泌尿系统感染的二次血行播散而形成生殖器官结核，泌尿系统结核顺行或逆行的播散及淋巴道播散为次要途径。由于血睾屏障，睾丸的受累只能直接来自病变附睾的直接侵袭。前列腺受累通常表现为尿频及夜尿增多。精囊和射精管受到直接连续的感染或精囊小管播散可引起精子减少导致不育症的发生[10]。女性子宫和输卵管可经血行或淋巴道感染结核分枝杆菌，输卵管病变可直接引起不孕；盆腔结核为女性生殖系统感染的主要形式，主要表现为腹胀、腹痛、低热，以及结核性渗出、粘连、包裹、干酪样坏死形成的盆腔肿物，易误诊为妇科恶性肿瘤，为患者增加了手术风险及精神痛苦。一项尸检研究显示，只有50%的GUTB患者具有临床症状，而仅仅18%做出了临床诊断[11]。严重的泌尿系统器官病变出现之前较少能够明确诊断，导致近7.4%的肾结核患者发展为终末期慢性肾功能衰竭[9]。

三、GUTB的早期诊断

首先，要重视GUTB的筛查。在发展中国家，15%～20%的肺结核患者通过血液播散累及肾脏并通过下行感染到输尿管、膀胱和尿道[12]。GUTB在所有年龄段均有发病，但以40～50岁男性患者居多。对出现无菌脓尿、酸性尿、血尿等尿液改变，或尿频、尿急、夜尿、腰痛等临床症状的患者及时进行GUTB筛查，对其早期诊断至关重要；同时，一定要注意完善肺结核患者中尿液和泌尿系统影像学检查，为尽早发现泌尿系统结核寻找诊断线索。男性生殖系统结核病多表现为阴囊肿物，可伴疼痛、脓肿或瘘，可有血精、不育；女性多为腹痛、腹胀、盆腔肿物及不孕。肾结核儿童，临床症状则以发热最为常见，而结核中毒症状、泌尿系统感染症状并不典型。患儿往往在出现尿急、尿频、尿痛等症状后就诊，早期症状较轻时容易被忽视。未经治疗的肾结核可逐步进展侵袭和破坏双侧肾脏，威胁患儿生命，因此加强儿童肾结核的早期诊断也十分重要。

其次，影像学检查是目前GUTB临床诊断的基础。CT、MR检查对GUTB诊断的敏感度高达91.4%[13]，使用多层螺旋CT行尿路造影(CTU)及磁共振泌尿系统水成像技术(MRU)，均可清晰显示GUTB的部位、范围，以及与周围组织关系和肾功能受损程度等。CTU检查病变多表现为肾盏不规则、漏斗部狭窄、假瘤或肾瘢痕、肾功能丧失、肾空洞、尿路钙化、 输尿管增厚狭窄或扩张、膀胱收缩，以及尿路外的其他部位(如淋巴结、脾脏、肝脏和椎体)的损伤[9,12]。肾脏和膀胱病变同时发生是结核病的特征，而较早的发现多为由于漏斗部狭窄导致的肾脏轮廓不规则和肾盏的扩张[9]。MRU目前临床较少开展，其优越性在于可以清晰显示泌尿系统病变的同时兼顾检查患者的肾功能异常情况。因此，建议已达到慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD) 5期的GUTB患者，选择MRU进行检查，并且较为安全。膀胱镜检查及活检的敏感度约为18.5%至52.0%，可在临床疑似结核病但尿结核分枝杆菌培养阴性时进行；常见表现为局部充血、黏膜糜烂溃疡、结节形成和输尿管口不规则。因此项检查为有创检查，临床上不易被患者接受。笔者认为，尿液结核分枝杆菌检查阴性，有尿频、尿急、尿痛症状，影像学提示膀胱壁增厚的患者进行此项检查意义较大。彩色超声检查可协助发现肾积液、阴囊肿物等，有助于诊断与鉴别诊断。经直肠超声检查可用于疑似前列腺及精囊受累者。腹腔镜探查或介入超声活检取样行病理检查的创伤较小，对于快速诊断女性盆腔结核有重要意义。

传统的细菌学检测方法仍是结核病诊断的“金标准”，然而，不同于痰液标本，临床尿液标本涂片镜检查找抗酸杆菌的阳性率很低，主要的局限性是无法区分耻垢分枝杆菌和结核分枝杆菌；传统分枝杆菌培养及菌种鉴定方法耗时较长且培养阳性率低。随着免疫学及分子生物学诊断技术的日趋成熟，包括酶联免疫斑点技术、分子生物学菌种鉴定，诸如PCR-直接测序鉴定法、PCR-DNA探针鉴定法,GeneXpert MTB/RIF(简称“GeneXpert”)、PCR-基因芯片鉴定法、实时荧光PCR探针熔解曲线法等在内的许多方法已在临床推广应用。一项研究比较了GeneXpert、罗氏固体培养法及涂片法在泌尿系统结核中的诊断敏感度，分别是63.0%、45.7%和18.5%[14]。笔者[15]的一项多中心研究评估了HIV阴性泌尿系统结核患者中GeneXpert检测的敏感度为64.4%；BACTEC MGIT 960分枝杆菌液体培养的敏感度为42.4%。上述技术和方法在GUTB诊断中的应用与推广相对迟滞，有效性及准确性还需要进一步研究和验证。

总之，临床医生对于疑似GUTB的患者应提高筛查意识，及时进行泌尿系统影像学检查，并积极利用GeneXpert等分子诊断技术获得病原学证据。结核病新诊断技术GeneXpert Ultra针对国内涂阴和肺外结核患者的少菌型样本的检测效果值得期待,预测会体现在患者病程中提早报告菌阳、减少重复检测次数、降低支出成本等方面[16]。GeneXpert Ultra的研发成功和应用于临床，将推动GUTB的早期诊断。一项临床试验研究采用尿液检测脂阿拉伯甘露聚糖(lateral flow urine LAM，LF-LAM)并评估了其指导抗结核药物治疗对HIV住院患者死亡率的影响，取得了一定成效[17]。LF-LAM在GUTB中的应用前景则需进一步进行临床评估；同时，开展尿液标本的收集及实验室处理方法的基础和临床研究将有助于病原学检出率的提升。