Lancet Oncol：阿西替尼联合阿维单抗用于晚期肾细胞癌的一线治疗(JAVELIN Renal 100)：一项开放性剂量探索以及剂量扩展型1b期临床试验

朱国栋 介评

(西安交通大学第一附属医院，陕西西安 710061)

前期研究显示，血管内皮细胞生长因子受体抑制剂(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)联合新型免疫治疗单克隆抗体制剂用于晚期肾癌的疗效可能优于单药治疗的效果。本文报道了二线VEGFR分子靶向药物阿西替尼，联合靶向程序性死亡配体1(programmed death ligand 1，PD-L1)的新型免疫治疗药物avelumab(阿维单抗)，用于晚期透明细胞型肾细胞癌患者治疗的初步研究结果。这项临床研究涵盖了来自美国、英国、日本的14家医学中心，是一项开放的、多中心的、包含剂量探寻以及剂量扩展的1b期临床试验(CHOUEIRI TK，LARKIN J，OYA M，et al.Preliminary results for avelumab plus axitinib as first-line therapy in patients with advanced clear-cell renal-cell carcinoma (JAVELIN Renal 100):an open-label,dose-finding and dose-expansion，phase 1b trial.Lancet Oncol，2018,19(4):451-460)。

本研究入组患者的条件为：年龄≥18岁(日本患者≥20岁)，经组织或细胞病理学证实为晚期透明细胞型肾细胞癌患者，预期寿命至少3个月以上，ECOG体能评分≤1分，所有患者均接受了原发肿瘤灶的切除，但并未接受全身系统性治疗，将患者分为剂量探寻组以及剂量扩展组。纳入剂量探寻组的患者口服阿西替尼5 mg，2次/d，连服7 d，随后开始联合使用阿维单抗，10 mg/kg，静滴，1次/2周，同时口服阿西替尼5 mg，2次/d。纳入剂量扩展组的患者，直接接受联合治疗。在第一次4周(2个周期)治疗结束后，评估患者的药物毒性反应，对至少接受1次阿西替尼或阿维单抗治疗的所有患者的安全性及疗效进行评估。结果显示：2015年10月30至2016年9月30日，共6例患者纳入剂量探寻组，49例患者纳入剂量扩展组。剂量探寻组中6例(100%)患者，以及剂量扩展组中26例(53%)患者被证实出现疾病的客观缓解，上述55例患者中，有32例(58%)患者出现了3级以上不良反应，最常见的不良反应包括高血压16例(29%)，丙氨酸转氨酶、淀粉酶、脂酶水平升高，以及手足综合征。6例(11%)患者在研究终点(2017年4月13日)结束前死亡，其中5例(9%)死于疾病进展，1例(2%)死于与治疗相关的自身免疫性心肌炎。在剂量探寻期结束后，研究认为，患者的最大耐受剂量为阿维单抗，10 mg/kg，静滴，1次/2周；联合口服阿西替尼5 mg，2次/d。该临床研究发现，阿西替尼联合阿维单抗用于晚期透明细胞型肾细胞癌患者安全、有效，初步临床研究结果提示这种联合治疗模式的疗效均优于单药治疗。

点评:JAVELIN Renal 100是一项首次探索VEGFR二线分子靶向药物阿西替尼，联合靶向PD-L1的新型免疫治疗药物阿维单抗，用于晚期透明细胞型肾细胞癌患者一线治疗的探索性临床研究。本研究结果提示，联合使用上述分子靶向药物以及新型免疫治疗药物的疗效明显优于单药治疗的效果，患者的客观缓解率高，不良反应可控。但是本研究仍存在一定局限性，首先本研究是一个单臂的临床试验，没有设置单药治疗组，因此无法同期对比单药治疗与联合用药疗效之间的差异；另外由于本研究的随访时间较短，在研究终点时，很多患者仍在接受治疗，因此尚无法得出无进展生存期以及总生存期方面的数据。目前，一项对比阿西替尼+阿维单抗联合治疗，以及舒尼替尼单药治疗，用于晚期肾癌患者一线治疗的3期随机临床研究正在进行当中，期待该研究结果的问世。