COX2-PGE2调节肿瘤的发生和发展机制研究进展

张翅腾，王 毅

恶性肿瘤是21世纪威胁人类健康最重要的因素之一，每年至少有800万人死于恶性肿瘤。预计在下一个20年内，全球每年新发癌症病例数将由2012年的1400万上升到2200万。正因如此，恶性肿瘤的发生与治疗也成为了本世纪医学研究最热门的课题之一。随着肿瘤发病机制研究的深入以及临床治疗方案的不断改进，人类已经在肿瘤的预防和治疗方面取得了很大的进步。但是目前临床普遍应用的肿瘤治疗方案，包括各类手术切除、放疗和/或化疗等的疗效都在很大程度上依赖肿瘤的早期诊断。然而，在实际临床工作中，大多数癌症患者就诊时已经处于肿瘤的中晚期，目前所用的常规治疗方案只能维持较短的生存期限(一般小于5年)。因此，我们迫切的需要进一步明确肿瘤发生及发展的相关机制，并研发出更为有效的抗肿瘤药物。

早在20世纪90年代，SmalleyW等就通过大量的病例对照研究发现，使用非甾体抗炎药物超过10-15年可以将患大肠癌的风险降低40-50%[1]，而COX2抑制剂也被证明在乳腺癌、胃癌、胰腺癌、泌尿系疾病、肺癌和前列腺癌等多种肿瘤的的治疗中有效，这些研究均提示抑制COX能够有效的抑制肿瘤细胞的生长。随后，研究者们在多种类型的肿瘤细胞中都检测到了COX-2和PGE2的高表达，这提示COX2-PGE2信号通路可能与肿瘤发生发展具有密切的相关性[2]。然而，COX2-PGE2调节肿瘤细胞生长的具体机理还处于研究阶段，目前较为热门的研究方向是COX2-PGE2通路对肿瘤干细胞的靶向调节作用，COX2-PGE2下游受体及相关信号通路的相关研究等。现将相关研究进展简要综述如下。

1 COX2/PGE2通路与肿瘤的发生和发展

前列腺素由人体内的花生四烯酸经过代谢后生成，它在人体内具有非常广泛的生理作用，与人体的炎症反应、凝血过程、细胞生长的调节以及肿瘤的发生发展都有密切的关系。PGE2是人体前列腺素中重要的一种，已经被研究证实在肿瘤细胞增殖，侵袭，血管生成，免疫抑制等多方面发挥重要作用。COX2作为PGE2合成途径中的关键酶，已经在多种肿瘤细胞中都被检测到表达上调[3-4]。这提示COX2-PGE2可能参与了多种类型肿瘤的发生及发展过程，在肿瘤细胞的生长和转移中起到重要作用。在大肠癌中，COX2抑制剂(塞来昔布)能够显著减少接种肿瘤细胞的免疫缺陷小鼠的病灶数目、原位肿瘤的大小并抑制其肝脏转移[5]。在乳腺癌中，肥胖相关炎症可刺激PGE2介导的芳香化酶和雌激素生物合成，从而激活乳腺组织，增加绝经后妇女患乳腺癌风险[6]。大量的体外、动物模型和流行病学证据都表明COX2及其下游介质PGE2能够促进乳腺癌细胞增殖和血管生成，增强细胞的侵袭力，减少细胞的凋亡，调节免疫抑制[7]。在头颈癌中，PGE2血清水平与肿瘤分期呈显著的负相关，而尿液中PGE2的高含量提示了吸烟相关头颈癌的预后不良[8-9]。可见，COX2与PGE2对肿瘤细胞的调节作用是广泛存在的。

2 COX2/PGE2对肿瘤干细胞的靶向调节作用

2.1 肿瘤干细胞理论 肿瘤干细胞(CancerStemCellsCSC)理论认为，肿瘤由不同分化性质的细胞群体组成，其中有一部分具有干细胞样特性，并具有自我更新、自我分化能力的细胞被称为肿瘤干细胞。自这个理论提出以来，针对肿瘤干细胞存在的可靠性及其特性的研究一直非常热门。尽管目前尚没有对肿瘤干细胞进行正式命名，但其存在已及其在肿瘤复发和转移的关键性作用已经被学者们广泛认可[10]，如果能够找到抑制肿瘤干细胞的药物，那么就能够更有效的抑制肿瘤的生长并预防肿瘤的复发，为肿瘤的治疗带来突破性的进展。

2.2COX2-PGE2的靶向CSC作用WangD等人通过对接种人大肠癌肿瘤细胞的免疫缺陷裸鼠进行研究发现，PGE2的水平与结肠癌肿瘤干细胞标志物(CD133、CD44、lrg5，和Sox2，mRNA等)具有明显相关性，PGE2组与对照组相比，肿瘤干细胞的数目和肝转移灶的数量显著增加[5]。这说明PGE2可能参与了肿瘤细胞的干细胞特性的维持。进一步的研究还显示了COX2-PGE2对肿瘤干细胞的靶向调节作用，即COX2抑制剂的抗肿瘤作用很可能是通过抑制COX2催化产生的PGE2，从而靶向抑制了肿瘤干细胞的生长而实现的[11-12]。COX2-PGE2对肿瘤干细胞的靶向调节作用是非常有前景的一项研究。如果能够确定COX2抑制剂的靶向CSC作用，那么就有望通过直接杀伤肿瘤干细胞实现治愈肿瘤的可能。遗憾的是，COX2抑制剂在肿瘤中的作用具有很大的个体差异性，在不同分类和分期肿瘤中的作用并不相同，甚至同一种肿瘤的不同病人对于COX2抑制剂的反应都并不完全相同[13]。目前对于COX2抑制剂的抗肿瘤作用一般也是基于联合其他化疗药物的基础上进行的，单独应用COX2抑制剂对肿瘤的生长的抑制作用并不明显。这些现象表明，COX2-PGE2可能并不是肿瘤的一个独立决定因素。同时，COX2/PGE2的靶向CSC作用可能与肿瘤的化疗抵抗及复发有关，Kurtova,A.V.等人发现，在化疗药物有效杀伤肿瘤细胞的同时，化疗相关的炎症反应导致的PGE2的释放反而能够促进肿瘤干细胞的生长和增殖，这可能是膀胱癌化疗后耐药以及复发的一个重要的机制，而塞来昔布可以通过阻断PGE2信号有效的阻止在膀胱癌化疗间歇期肿瘤干细胞的增殖[14]。由于肿瘤干细胞具有自我更新及自我分化能力，肿瘤干细胞可能对肿瘤的发生、生长、转移、复发以及耐药性产生等过程都起到了决定性的作用，而COX2-PGE2可能是调节这些过程的一个重要的信号通路。

3 PGE2调节肿瘤细胞生长调节作用机制的研究

3.1PGE2下游受体的相关研究PGE2对细胞产生作用是通过与其下游受体的结合实现的，前列腺素E2受体是一种七次跨膜G蛋白偶联型受体，属于视紫红质家族的同源受体。它分为EP1、EP2、EP3和EP4四种亚型，EP1受体主要分布在肾脏，胃和肺部，与胃肠道及呼吸道平滑肌的收缩，应激反应，以及炎症痛觉反应和化学物质的致癌性有关；EP2在体内分布较少，可能与免疫调节作用有关；EP3受体是人体内分布最为广泛的一类PGE2受体，主要分布于大脑中，主要介导机体的发热和痛觉敏感；EP4受体在体内的分布也较为广泛，主要参与胃酸分泌，骨质代谢等过程。目前PGE2在肿瘤发生中的核心作用已经得到了很多研究的证实，但各亚型EP受体在这个调节过程中的具体作用还有待进一步探讨。目前已经有很多学者做了EPx受体在肿瘤中作用的相关研究，WatanabeK等人的研究表明，缺失EP1和EP4受体基因，而不缺乏EP3受体基因的小鼠对结肠癌致癌物诱导的隐匿病灶有抵抗作用[15]。阻断EP2受体可以减少显著APCΔ716基因敲除小鼠肠腺瘤的数量和大小，而分别用EP1受体拮抗剂和EP4受体拮抗剂处理的ApcMin小鼠，与空白对照组相比，肠腺瘤数目分别减少57%和69%[16]。MajumderM等人的研究提示EP4受体可能是巨噬细胞和肿瘤细胞的一个共同作用靶点，它参与调节血管的生成以及肿瘤细胞干细胞特性的维持等过程[17]ChangSH等人发现，在进展期的乳腺癌中，EP1，EP2和EP4受体都存在上调现象，而在大肠癌中EP3受体是下调的[18]，[19]。这些研究结果提示了EPX受体在COX2-PGE2通路调节肿瘤细胞生长中的不同作用。其中EP1、EP、EP4受体可能是该机制的直接参与者，但是AmanoH等人也发现，在肺癌中，EP3受体能够激活介导肿瘤相关的血管生成和肿瘤的生长[20]，提示EP3也可能在肿瘤的发生及发展中起到重要作用。

3.2COX2-PGE2相关信号通路的研究 为了进一步揭示COX2-PGE2调节肿瘤细胞生长的具体机制，不少学者做了COX2-PGE2与一些肿瘤相关信号通路的研究。JAK/STAT通路是目前已经较为确定的一种肿瘤相关信号通路，LiuQ,YuanW,等人研究了二甲双胍对膀胱癌肿瘤干细胞的杀伤作用时发现，二甲双胍能够通过抑制COX2-PGE2的水平降低STAT3的磷酸化和激活，从而导致膀胱癌癌细胞的凋亡[21]，这提示了JAK/STAT信号通路是COX2-PGE2调节膀胱癌肿瘤干细胞生长的下游信号通路。WangD,FuL,Sun等人发现，分别敲除或抑制EP4，PI3K，NF-κB等基因后，都可以观察到PGE2诱导球体形成原发性结直肠癌细胞的增殖减少，据此，他们提出了PGE2可能通过EP4-PI3K-Akt通路激活NF-κ从而诱导细胞的生长和转移[5]。其他的关于Ras-Raf信号通路，β-Catenin通路与COX2-PGE2之间的关系也曾被研究报道，但是目前关于PGE2调节肿瘤细胞生长的下游通路尚无定论。

4 展望

虽然COX2-PGE2途径与肿瘤细胞生长的密切关系已经得到了全世界范围学者的公认，但是目前其作用于肿瘤细胞的具体机制还有待进一步研究。COX抑制剂在肿瘤中的应用已经处于临床实验阶段，选择性COX2抑制剂的应用虽然解决了传统COX抑制剂引起消化性溃疡等并发症，但是其对于心血管系统的影响及增加血栓形成风险等问题却不容忽视。如果能够进一步明确COX2-PGE2调节肿瘤发生和发展的具体机制，我们将对肿瘤的生长、转移以及化疗药物抵抗有更加深入的认识，同时有望研发出靶向杀伤肿瘤干细胞或针对COX2-PGE2下游受体及信号通路的选择性抑制剂取代COX2抑制剂，为癌症的药物治疗翻开一页新的篇章。

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