外源性一氧化氮吸入治疗新生儿持续性肺动脉高压研究进展

张梦莹，刘汉楚

（1.江汉大学 医学院，湖北 武汉 430056；2.武汉儿童医院，湖北 武汉 430015）

新生儿持续性肺动脉高压（persistent pulmonary hypertension of the new-born，PPHN）以肺血管阻力增高、心房和（或）动脉导管水平血液右向左分流、低氧血症为特征，可危及患儿生命，发生率为1/1 000～1/500，病死率高达50%［1］。近年来，不断有学者对外源性一氧化氮吸入（inhaled nitric oxide，iNO）疗法治疗PPHN进行相关临床研究并取得一定进展。研究证实，iNO疗法及iNO疗法联合非特异性血管扩张药物可显著提高PPHN的治疗效果，能有效改善患儿血气指标及肺动脉高压体征，且起效迅速，安全性较好。本文就此进行了综述。

1 PPHN概述

新生儿肺动脉高压（PPHN）是新生儿期的危重症之一，其诊断、治疗以及护理一直是临床面临的重大难题。正常情况下，新生儿出生后48～72 h肺动脉压力即出现生理性下降［2］，若此过程发生障碍，则会导致肺动脉高压，使本该关闭的卵圆孔和/或动脉导管重新开放，房和/或动脉导管水平血液右向左分流，从而引起一系列临床症状及体征，例如新生儿持续性缺氧和发绀、严重的低氧血症，甚至呼吸窘迫等［3-6］，随时可危及患儿生命。

PPHN临床诊断标准为［7］：①青紫，呼吸困难与低氧血症的程度不相平行；②右侧桡动脉（动脉导管开口前）与股动脉（动脉导管开口后）血氧分压差>15～20 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或血氧饱和度差>10%；③超声心动图显示卵圆孔处和/或动脉导管水平血液右向左分流，三尖瓣反流和/或肺动脉收缩压 >30 mmHg（4.0 kPa）或肺动脉平均压 >20 mmHg（2.67 kPa）。

2 一氧化氮治疗PPHN

一氧化氮（nitric oxide，NO）是目前公认的动物体内生物活性物质，在人体血管内皮细胞中产生，具有舒张血管的作用。1992年Kinsella首次成功应用iNO疗法治疗PPHN，给PPHN的治疗带来了重大突破。并且，1999年FDA批准iNO作为新生儿肺动脉高压的治疗用药［8］。iNO可使肺血管舒张，降低肺血管阻力，从而降低肺动脉压力，而对体循环压力无影响，达到治疗效果。iNO是目前唯一具有选择性治疗PPHN的药物。关于其吸入风险及吸入浓度尚存在较多争议，国内外目前仍无统一定论。

MCNAMARA等［9］研究证实，NO吸入疗法能迅速降低肺动脉压力，但是对于NO吸入治疗浓度尚缺乏明确使用剂量标准。可以肯定的是，iNO是目前唯一通过前瞻性大样本随机对照试验证实，对足月儿和近足月儿（胎龄>34周）PPHN有良好治疗效果的肺血管扩张剂，并可明显降低病死率和体外膜肺的使用［10］。王伟等［11］认为，NO吸入治疗效果与吸入浓度有一定的依赖性。但是GONZALEA等［12］研究认为，低浓度与高浓度相比，动脉氧分压升高和氧合指数降低无显著差异，且低浓度可减少不良反应的发生。刘学丹等［13］通过对比吸入不同浓度NO对PPHN的疗效及安全性分析，表明高、低浓度组患儿氧分压、血氧饱和度明显高于对照组，而高浓度吸入组PT、APTT显著高于低浓度吸入组，与燕超等［14］的研究结果一致，提示NO可能破坏内源性凝血因子，进而影响PT及APTT，因此推荐尽量使用低浓度NO治疗PPHN；TANRIVERDI等［15］研究认为，PPHN可干扰血小板功能和凝血功能，而外源性NO吸入可能加重这一现象。部分学者认为，NO吸入治疗可能形成NO2，诱发出血、肺水肿、高铁血红蛋白血症、pH反弹等并发症，因此在应用iNO治疗PPHN时应预防这些不良反应的发生［16-17］。如何安全、高效地运用NO吸入治疗PPHN仍然是临床需要深入研究的课题。

临床上PPHN时需接受iNO治疗的用法为［7］：常用初始剂量是20 ppm（1 ppm=1 mg/L，NO气体体积占总气体体积比例，×10-6）；如氧合稳定，可在12～24 h后逐渐降为5～6 ppm维持；一般1～5 d不等。iNO应用后氧合改善，PaO2/FiO2较基础值增加>20 mmHg提示治疗有效；iNO的撤离：当氧合改善，PaO2维持在≥60 mmHg（SaO2≥0.90）并持续超过60 min，可通过每4 h降低5 ppm；在已达5 ppm时，每2～4 h降低1 ppm；为减少iNO停用后的反跳，可降至1 ppm再撤离，应持续监测吸入NO和NO2的浓度，间歇测定血高铁血红蛋白浓度；可在应用后2 h和8 h分别测定1次，然后每天1次，如开始数天的高铁血红蛋白浓度<2%，且iNO<20 ppm，可停止检测。

3 iNO联合非特异性血管扩张药治疗PPHN

尽管iNO疗法是目前唯一具有选择性治疗PPHN的药物，但临床上尚有PPHN患儿对iNO无反应，根据PPHN的发病机理，研究发现非特异性血管扩张药同样具有血管舒张、降低肺血管阻力的作用，并对iNO无反应患儿有一定疗效。目前，临床应用及研究较多的有西地那非、米力农、伊洛前列素、波生坦等。目前越来越多的学者研究iNO联合应用非特异性血管扩张药治疗PPHN，并取得显著疗效。

3.1 iNO联合西地那非治疗PPHN

西地那非是临床应用最多的磷酸二酯酶5抑制剂，通过抑制环磷酸鸟苷的降解，提高一氧化氮在肺组织中的含量，从而达到促进血管平滑肌舒张，降低肺血管阻力的生理作用。常用口服0.5～1.0 mg/次，每6 h 1次。吴耀勋［18］将120例PPHN患儿随机分为西地那非联合一氧化氮吸入治疗组（观察组）和西地那非组（对照组），观察组治疗3 d后的PaO2和SaO2值高于对照组，且PaCO2和PAP值低于对照组（P＜0.05）。表明一氧化氮吸入联合西地那非治疗PPHN较单用西地那非治疗疗效更显著，与王乐男等［19］和AL等［20］结论一致。并且KOVACIKOVA等［21］研究报道，西地那非对于停用iNO后出现的反跳性肺动脉高压有一定疗效。目前西地那非有静脉、口服、雾化3种给药方法，但给药剂量、临床疗效及不良反应有待进一步研究。

3.2 iNO联合米力农治疗PPHN

米力农为磷酸二酯酶3抑制剂，研究报道其与iNO有协同作用［22］，是通过增加细胞内环磷酸腺苷的产生，从而降低肺动脉压力和阻力，达到治疗效果。MCNAMARA等［23］和TZIALLA等［24］小样本病例报告称联合静脉应用米力农对iNO治疗无明显效果的PPHN患儿有一定疗效。但是，有关米力农治疗PPHN的有效性及安全性，尚需临床前瞻性大样本多中心随机对照试验进一步验证［25-26］。值得注意的是，静脉应用米力农有导致低血压的风险，雾化吸入米力农可规避这一风险，而不影响其降低肺动脉压力的作用。使用剂量为：负荷量50～75 μg/（kg·min）静脉滴注30～60 min，随即给予0.50～0.75 μg/（kg·min）维持；有体循环低血压时不用负荷量。对于<30周的早产儿负荷量135 μg/kg静脉滴注3 h，随即给以0.2 μg/（kg·min）维持。因其是非选择性血管扩张剂，有体循环低血压可能；在负荷量前通过给予容量，如生理盐水10 mL/kg可减少低血压不良反应［27］。

3.3 iNO联合伊洛前列素治疗PPHN

伊洛前列素是一种依前列醇类似物，其与受体结合后，通过激活腺苷酸环化酶，增加环磷酸腺苷，进而诱导血管平滑肌舒张，抑制肺动脉平滑肌细胞增生，同时可抑制血小板聚集，并能刺激内皮细胞一氧化氮释放，从而达到降低肺血管阻力的作用。临床研究证实，静脉及雾化吸入伊洛前列素治疗PPHN有一定疗效，葛振香等［28］研究证实伊洛前列素联合iNO治疗PPHN可进一步提高疗效，但有关其不良反应有待进一步证实。常用伊诺前列素雾化吸入1～2 μg/kg，每2～4 h 1次，吸入时间10～15 min。

3.4 iNO联合内皮素受体治疗PPHN

内皮素受体拮抗剂，临床应用较多的是波生坦，可阻断内皮素A和内皮素B的作用，达到扩张血管，进而降低肺血管阻力，降低肺动脉压力的作用。波生坦可作为iNO治疗PPHN的辅助治疗［29］。口服应用剂量为每次1～2 mg/kg，每天2次。波生坦治疗PPHN的优势是其可改善血流动力学和长期的心肺功能状态，且不良反应较少见，偶有肝酶升高［30］。

4 问题与展望

外源性NO吸入疗法、非特异性血管扩张剂，以及iNO联合应用非特异性血管扩张药物可显著提高PPHN的治疗效果，较快改善患儿血氧饱和度及青紫等情况。但是，关于药物不良反应及远期预后方面仍未明确。研究表明，低浓度吸入NO较高浓度吸入更加安全而不降低疗效。而不同非特异性血管扩张药各有其针对性，且可能产生相应的不良反应，目前仍有待临床进一步研究探讨。值得注意的是，已有研究证实雾化吸入米力农可规避静脉应用导致的低血压风险，这给我们一个启示：改变药物的给药方式，对于减少PPHN治疗的不良反应是否有帮助？是否会影响药物疗效？能否改善PPHN的远期预后？这些均有待我们进行大量的临床多中心、大样本随机对照研究及随访观察加以探讨及证实。明确药物的作用机制及不良反应，选择合适的药物及给药剂量和方法，有助于临床更好地治疗PPHN并规避药物的不良反应、改善预后。随着对PPHN发病机制的不断认识，以及新技术、新治疗方法、新药品的不断研发，相信不久PPHN的治疗将取得新的进展。