中性粒细胞和淋巴细胞比率与高血压性脑出血后血肿周围水肿带及患者预后的关系

张荣，张俊义，王建军

（1.内蒙古医科大学研究生院，内蒙古 呼和浩特 010110；2.内蒙古鄂尔多斯市中心医院神经外科，内蒙古 鄂尔多斯 017000）

1 脑出血后血肿周围水肿带

1.1 脑水肿的概述

脑水肿是不同致病因素共同作用促使脑组织中水分异常增多的一种病理状态，脑水肿的发生、发展是导致患者神经功能缺损、死亡、残疾的主要原因，并且脑水肿的程度与患者预后密切相关[1-5]。

1.2 脑水肿分类

脑水肿主要分为血管源性脑水肿和细胞毒性脑水肿[6]。

1.2.1 血管源性脑水肿

是指由于血管内皮细胞受损导致细胞之间的紧密连接被破坏，造成血脑屏障（Blood Brain Barrier, BBB）通透性改变[7]，BBB破坏时各种血液成分进入组织间隙进而导致脑水肿。BBB损害可以是机械性的，也可以是炎症介质引起的，或者是二者共同作用的结果。

1.2.2 细胞毒性脑水肿

发生在BBB不被破坏的前提下，由于胶质细胞功能紊乱致使钠钾泵失衡[8]，膜内外渗透压改变，水分子跨膜转运增加致使脑水肿加重。

BBB受损后，毛细血管通透性增加，血管调节功能紊乱，细胞毒性水肿加重，促进细胞损害和死亡，因此一般认为血肿周围的水肿主要有出血初期的血管源性脑水肿和随后发生的细胞毒性水肿导致，两种脑水肿的形成可能相互联系相互影响。

2 中性粒细胞

脑出血后，血肿形成及血肿周围脑组织可见炎性细胞浸润，研究发现，脑出血后6～12h，血肿周围开始出现中性粒细胞浸润，48～72h达高峰。脑出血后中性粒细胞通过产生活性氧类、释放促炎性因子（肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1β、白细胞介素-6）、上调基质金属蛋白酶9（MMPS-9）表达、调节血脑屏障通透性和诱导小胶质细胞/巨噬细胞活化等机制来加重脑损伤[10]。

2.1 TNF-α

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）是一种重要的分布在脑实质和脑脊液中的细胞因子，脑组织中基础浓度的TNF-α是神经元和胶质细胞赖以生长发育的重要物质，浓度升高后则对神经元具有神经毒性作用。在实验中证实，ICH后大鼠血肿周围TNF-α表达明显增高，48h达到高峰，它可通过激活血管内皮细胞，促进血管收缩，影响BBB通透性，并上调细胞间黏附分子（Intercelluar Adhesion Molecule, ICAM）的表达，使炎性因子与血管内皮细胞表面黏附增强，导致血管源性脑水肿[12]，而且TNF-α还可以通过活化炎性反应下游的其他产物，导致脑水肿的发生和加重。

2.2 IL-1β

白细胞介素-1（IL-1）分为IL-1α和IL-1β两种构型。其中IL-1β是IL-1在脑组织中的主要形式，主要参与T和B淋巴细胞增殖和分化，刺激造血干细胞分化，参与炎性反应[13]。在ICH后，IL-1β可激活血管内皮细胞和白细胞，引起大量细胞因子释放入血，炎性反应增强，脑水肿加重[14]。同时有研究显示，IL-1β可使谷氨酸兴奋性毒性发生，血管内皮细胞产生NO，增加血脑屏障（BBB）通透性，导致血管源性脑水肿[15]。

2.3 IL-6

白细胞介素-6（IL-6）是一种与炎症调节和免疫反应有关的多功能细胞因子，是机体免疫-神经-内分泌网络调节的主要分子，对中枢神经系统发挥神经营养、神经保护和神经毒性双重作用，在缺血状态下，高浓度的IL-6可激活中性粒细胞和血管内皮细胞，增加内皮细胞表达ICAM，促进炎症细胞从血管向神经组织移行，并可促进中性粒细胞释放大量活性氧和弹性蛋白酶，对血管内皮细胞和神经细胞造成直接损害，加重脑组织水肿以及神经细胞坏死和凋亡。

2.4 MMPS

基 质 金 属 蛋 白 酶（Matrix Metallo Proteinases, MMPs）是一组降解细胞外基质（ECM）分子的中性蛋白酶类，是分解ECM的蛋白酶类中最重要的一类，可降解胶原蛋白、层黏连蛋白和内皮细胞紧密连接闭合区等。MMPs家族成员较多，现已发现20余种，其中MMP-2、MMP-9在脑出血后周围脑组织水肿中起重要作用。血管内的中性粒细胞表达的MMPS破坏血管壁完整性，MMPS直接降解细胞外基质增加血管壁通透性，进一步帮助炎症细胞进入脑组织和释放各种炎症因子，形成血管源性和细胞源性脑水肿，加重ICH后脑组织损伤。

2.5 小胶质细胞/巨噬细胞活化

脑出血后血肿内中性粒细胞能够诱导小胶质细胞/巨噬细胞活化，活化的核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）可以上调促炎性因子的表达，并且导致脑损伤。活化的NF-κB通过上调下游基因TNF-α和IL-1β的表达，加重脑出血后血脑屏障的破坏和脑水肿[20-21]。并且，活化的小胶质细胞/巨噬细胞可释放多种潜在的细胞毒性物质和炎性因子并引起继发性损害，如氧自由基、NO、超氧化物酶蛋白、谷氨酸盐、IL-1β、TNF-α和转化生长因子-β，导致继发性损害。

3 淋巴细胞

3.1 免疫抑制

2003年卒中诱导的免疫抑制综合症（SIDS）的概念，认为卒中后存在外周免疫功能的改变，主要表现为快速持久的细胞免疫功能抑制，单核细胞活性下降，淋巴细胞减少，TH1/TH2转换减少，从而易于发生自发性全身细菌感染和肺炎。2005年提出中枢神经系统损伤诱导免疫抑制综合症（CNS injury-induced imunodepression syndrome）的学说，认为脑卒中、脑外伤、脊髓损伤等中枢神经系统病变时均可出现外周免疫功能的抑制。卒中后免疫抑制（SIDS）在卒中后数小时即可发生，持续数周，关于脑血管病后免疫抑制现象的发生，研究者们认为可能与交感神经系统的活化有关。卒中组织释放的各种细胞因子及神经递质会扩散至对其极为敏感的下丘脑，后者作为免疫调节中枢之一，会激活下丘脑-垂体轴和交感神经系统，最终引起免疫抑制。

急性ICH后的系统性免疫反应主要包括免疫激活和随后的免疫抑制。前者主要包括小胶质细胞激活、中性粒细胞、单核巨噬细胞等炎症相关细胞的脑内浸润，以及促炎症因子的分泌和释放。随后出现的免疫抑制主要是为了防止过度免疫损伤机体。ICH后免疫抑制导致淋巴细胞等细胞群数量明显减少，而卒中后免疫抑制对脑损伤而言有一定保护性作用，它可避免发生严重的自身免疫反应，减轻炎症损伤，但是免疫抑制的同时导致了机体抵抗治病菌能力下降，容易合肺炎和泌尿系感染等并发症，可导致不良预后及提高死亡率。

3.2 淋巴细胞免疫功能低下

淋巴细胞是具有保护功能的免疫细胞，已有研究发现脑出血后外周血淋巴细胞免疫功能下降，其在脑出血急性期减少有可能增加感染并发症和预后的不良风险。研究发现，脑梗死或脑出血患者病变范围越大，淋巴细胞减少越明显，淋巴细胞减少与脑损伤严重程度存在相关性，因此低淋巴细胞计数是脑出血预后不良的独立危险因素。因此脑出血后由于免疫抑制导致的淋巴细胞数目大量减少是造成HICH患者近期预后不良的一个重要的危险因素。

4 中性粒细胞与淋巴细胞比率（Neutrophillymphocyte Ratio，NLR）

2005年，NLR这个概念被首次提出，并在此后的临床研究中证实NLR在急性冠脉综合征、心脏血管再生、脑卒中、脑血管疾病、实体肿瘤等疾病中是一个重要的预后指标，NLR值越高表明炎症反应越剧烈。NLR综合了两种指标（中性粒细胞和淋巴细胞），其具有更强的稳定性并优于其他白细胞参数，因为单一一种细胞类型的计数，很容易受生理、病理和身体因素的影响，而且NLR容易获得，不会增加患者的额外负担。研究表明，血肿周边浸润的炎性细胞并非全部来源于血肿，而是主要来源于外周血，故NLR可作为反映全身系统炎性反应的指标。同时有研究表明，中性粒细胞诱导并激活炎性反应，而淋巴细胞据有抗炎和内皮保护功能，它们之间的平衡遭到破坏是发生炎性反应的基础，NLR越高表明炎性反应越重，而炎性反应越重则血脑屏障破坏越严重，HICH患者的脑水肿面积则越大，同时患者感染风险也大大增加，对于患者来说是一个独立且不容忽视的危险因素。

目前NLR与HICH关系的研究还缺乏有价值的相关报道，还需更深入的探索和研究，希望未来可以有更多的研究能够为脑出血后的炎症反应通路作为治疗靶点提供理论依据。