分子靶向药物在肾癌中的研究进展

张 弘，周明澍，蒋鸿涛，王 毅

肾癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤之一，占泌尿系肿瘤的第二位，且发病率逐年增长。根治性肾切除术是局限性肾癌的主要治疗方法，能起到良好的临床效果；转移性肾癌(metastaticrenalcellcarcinoma,mRCC)已失去手术指征，主要以保守治疗为主。肾癌对传统的放、化疗均不敏感，细胞因子难以达到理想的治疗效果，这些都是治疗mRCC的难题。自索拉菲尼获得美国食品药品管理局(foodanddrugadministration,FDA)批准用于治疗mRCC以来，靶向药物取得了飞速发展，从根本上改变了mRCC的治疗前景，成为治疗肾癌的新策略。靶向药物与传统的放、化疗及细胞因子治疗相比，能有效延长mRCC的无进展生存期(progression-freesurvival;PFS)和总生存期(overallsurvival;OS)[1],且能提高患者的生活质量。

1分子靶向药物的分类

目前，临床上用于治疗肾癌的靶向药物主要分为两大类：一类为：血管内皮生长因子受体(vascularendothelialgrowthfactorreceptor;VEGFR)及VEGFR抑制剂,主要通过抑制肿瘤血管的形成发挥抗肿瘤效应；酪氨酸激酶抑制剂(tyrosinekinaseinhibitors，TKIs), 主要通过结合血管内的VEGFR和血小板源生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptor;PDGFR)抑制VEGF信号通路[2]，从而达到抑制肿瘤的作用,如舒尼替尼、索拉菲尼、帕唑帕尼等；另一类为：哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)抑制剂，主要通过抑制肿瘤细胞的信号转导通路，抑制肿瘤细胞分裂，促进其凋亡，药物主要有替西罗莫司和依维莫司等。

2FDA批准上市的分子靶向药物

2.1舒尼替尼(sunitinib) 舒尼替尼是治疗晚期肾癌的一线靶向药物，它的出现给mRCC患者提供了一个新的治疗选择，同时也给患者带来了新的希望。舒尼替尼是一种高效、高选择性多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，对VEGFR1-3、PDGFR-α、PDGFR-β、c-kit、Flt-3、CFS-1等多种受体均具有抑制作用[3-5]。Tannir[6]等用舒尼替尼治疗33例非透明细胞肾癌(nonclearcellRCC，non-ccRCC)，9%的患者疾病无进展，64%的患者疾病得到控制。Porta等[7]报道，mRCC患者在接受舒尼替尼治疗时，通常其生存时间会超过2年，有些长期接受舒尼替尼治疗的患者其生存期甚至会长达6年。Lane[8]等在术前，针对欲行肾部分切除术的72例肾癌患者予以舒尼替尼治疗，治疗后有83%的肿瘤，其体积较用药前缩小，肿瘤大小的平均值由用药前的7.2cm缩小至5.3cm。其在临床应用中出现的不良反应包括：乏力、胃肠道反应、血细胞减少、皮肤过敏、甲状腺功能减退等[4,7]，这些不良反应常在停药后会自行消失。

2.2索拉菲尼(sorafenib) 索拉菲尼是最早用于临床的多激酶抑制剂之一，对VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-β、Flt-3、RAF-1和c-KIT等都具有抑制作用。索拉菲尼自2006年在中国获得批准上市以来，一直用于mRCC的一线治疗，且获得了良好的治疗效果。在国内，Zhang等[9]回顾性分析了256例用索拉菲尼(400mg，每天两次)治疗的晚期肾癌患者，其OS为22.2个月，PFS为13.6个月，索拉菲尼作为一线或二线药物治疗晚期肾癌时显著延长了患者的OS和PFS，其临床有效率[ 完全缓解(completeremission，CR) + 部分缓解(partialremission，PR)+疾病稳定(stabledisease，SD)]达到87.1%。Lin等[10]对5例T2期的巨大肾癌患者进行了分析，5例患者在术前均给予索拉菲尼(400mg，每天两次)治疗1-3个月，发现索拉菲尼能缩小肿瘤的体积并降低肿瘤的侵袭性，有利于降低手术风险和增加手术切除率。其主要副作用包括：手足皮肤反应、疲劳、腹泻、高血压、脱发和牙龈出血等。

2.3贝伐单抗(bevacizumab) 贝伐单抗是人重组型VEGF单克隆抗体，主要与循环中的VEGF-A结合而抑制其活性。贝伐单抗作为一线药物联合IFN-α治疗mRCC发挥出良好的效果，已获得美国FDA批准。贝伐单抗联合IFN-α治疗mRCC的效果是贝伐单抗与其他抗肿瘤药物合用所无法比拟的。Ravaud等[11]报道贝伐单抗联合IFN-α能显著延长mRCC患者的PFS。贝伐单抗联合依维莫司或替西罗莫司在治疗mRCC的效果比贝伐单抗联合IFN-α略差[11,12]。贝伐单抗常见的不良反应有：高血压、疼痛、气促、出血和发热等。

2.4替西罗莫司(temsirolimus) 替西罗莫司是一种选择性mTOR激酶抑制剂，主要通过阻碍细胞周期调节蛋白的翻译和血管生长因子的过度表达发挥抗肿瘤作用。替西罗莫司于2007年被批准用于治疗晚期肾癌，已取得良好的临床效果。Ⅲ期临床试验[13]研究发现：静脉注射替西罗莫司(25mg，一周一次)治疗晚期肾癌患者，比接受标准化IFN-α治疗的患者效果更显著，其OS分别为：10.9个月和7.3个月，客观反应率(objectiveresponserates，ORR)分别为：8.6%和4.8%。替西罗莫司不仅能延长患者的生存时间，而且还能改善患者的生活质量[14]。其常见的不良反应有：腹泻、恶心、乏力、厌食、贫血、皮疹和呼吸困难等，这些不良反应，给予相应的支持治疗后能得到较好的控制。

2.5依维莫司(everolimus) 依维莫司是一种口服的mTOR抑制剂，目前已获得批准用于治疗进展期肾癌或作为二线药物用于治疗VEGFR-TKI等无效的mRCC患者。依维莫司在维持晚期肾癌病情稳定、延长患者PFS和OS等方面发挥着重要作用。有研究[15-17]发现：mRCC患者应用一线药物如：舒尼替尼、索拉菲尼、贝伐单抗、帕唑帕尼等治疗失败后，再接受二线药物依维莫司治疗，能有效延长患者的PFS，这表明依维莫司是VEGFR-TKI等靶向药物治疗失败后一种新的治疗选择，也给靶向药物耐受的肾癌患者提供了新的希望。Guida等[18]报道：依维莫司作为一、二线药物对治疗肾功能受损或终末期肾病需要血液透析的mRCC患者也有较好的安全性和有效性。其常见的不良反应有：疲乏、恶心、腹泻、口腔炎、贫血和皮疹等。

2.6帕唑帕尼(pazopanib) 帕唑帕尼是一种口服的血管生成抑制剂，主要作用于VEGFRs、PDGFRs和c-kit等受体。在治疗细胞因子抗拒的mRCC时，帕唑帕尼与安慰剂相比能延长患者的PFS，具有较好的安全性[19]。Pal等[20]对28例mRCC患者进行登记研究，其中12例(43%)患者对帕唑帕尼有完全(1例)或部分(11例)反应，PFS为16.5个月。帕唑帕尼的主要不良反应包括：高血压、疲乏、腹泻、体重下降和恶心呕吐等。

2.7阿昔替尼(axitinib) 阿昔替尼属于二代VEGFR-TKI，主要通过抑制VEGFR-1-3而抑制肿瘤的生长、转移和血管生成。大量的临床试验证明[21,22]，阿昔替尼对mRCC具有良好的临床效果，已成为二线药物中治疗mRCC的标准选择。在日本，Koie等[23]对18例给予阿昔替尼(口服，10mg每天)作为一线药物治疗的肾癌患者进行了回顾性分析，其平均给药时间为10.8个月，结果发现：27.8%的患者对阿昔替尼部分反应，50%的患者疾病稳定；其一年无进展生存率为84.4%，平均无进展生存期为20.4个月；在这项研究中，患者没有出现严重的不良反应，也未出现毒性相关性死亡。有报道称[21,24]：阿昔替尼与索拉菲尼相比能显著延长PFS，并且能有效提高客观反应率。对舒尼替尼或细胞因子治疗无效的肾癌患者，接受二线药物阿昔替尼治疗是一种合理的选择。

3临床研究中的分子靶向药物

3.1拉帕替尼(lapatinib) 拉帕替尼是一种口服的表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)和人表皮生长因子受体2(humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2)双重抑制剂，EGFR及其配体TGF-α在RCC中过度表达，是治疗肾癌的一个潜在靶点，拉帕替尼通过有效抑制异二聚体EGFR/HER2信号通路而抑制肿瘤细胞的增殖。Ravaud等[25]报道：拉帕替尼在治疗肾癌时与激素治疗组相比其肿瘤反应率分别为：1.4%和0.5%,在与激素治疗效果相当的情况下，拉帕替尼具有更好的耐受性。拉帕替尼常见的不良反应有：皮疹、恶心和腹泻等。

3.2卡博替尼(cabozantinib) 卡博替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，主要靶点包括肝细胞生长因子受体(hepatocytegrowthfactorreceptor，MET) 和VEGFR-2，是新出现的对晚期肾癌具有希望的靶向药物，Ⅱ期临床研究证明卡博替尼在治疗肾癌时具有良好的反应，其客观反应率为28%，疾病稳定率为62%，平均PFS为14.7个月[26]。另有初步研究[27]发现：卡博替尼在治疗晚期肾癌时的效果和安全性与其他多靶点VEGFR-TKI类似,但确切疗效有待进一步研究。

3.3多韦替尼(dovitinib) 多韦替尼是一种口服的第三代酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR、成纤维细胞生长因子受体(fibroblastgrowthfactorreceptor，FGFR)和PDGFR。Motzer等[28]用多韦替尼与索拉菲尼进行了对比性研究，结果发现：多韦替尼对mRCC表现出一定的活性，但对前期接受VEGF靶向药物和mTOR抑制剂治疗后发生进展的肾癌患者并没有表现出明显的优势。Angevin等[29]在晚期肾癌的Ⅰ期临床实验中，用多韦替尼(500mg或600mg每天)以连续5d，停止2d的治疗方案给药28天，患者对多韦替尼表现出较好的耐受性，其最大的耐受剂量为500mg,PFS和OS分别为8.1个月和13.3个月。多韦替尼的不良反应较轻微，主要包括：高血压、腹泻、疲劳和呼吸困难等。

3.4尼达尼布(nintedanib) 尼达尼布是一种口服的血管激酶抑制剂，能同时特异地抑制VEGFR、FGFR和PDGFR。Eisen等[30]在评估尼达尼布和舒尼替尼对晚期肾癌的治疗效果与安全性时发现，尼达尼布对治疗晚期肾癌是一种充满希望的药物，其PFS为9个月，OS为20.4个月，同时具有与舒尼替尼相似的药物耐受性和安全性。

3.5TivozanibTivozanib属于二代TKIs，能有效、选择性抑制VEGFR1-3。在治疗转移性肾癌的实验中，Tivozanib与索拉菲尼相比，能有效提高肾癌患者的反应率和延长无进展生存期；且比索拉菲尼具有更好的耐受性，很少有患者因药物的不良反应而中断治疗或减少药物剂量[31]，腹泻、脱发和手足综合征等副作用也相对较少[32]。Tivozanib对治疗肾癌是一种充满希望的药物，虽然具有较好的疗效和安全性，但要真正用于临床还需要进一步验证。

3.6LenvatinibLenvatinib是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要抑制VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、RET和KIT。在动物实验中，Lenvatinib与依维莫司合用能显著缩小鼠异种移植肾肿瘤的体积，效果比Lenvatinib或依维莫司单用时更好[33]。最大耐受剂量(18mg/d)的Lenvatinib与依维莫司(5mg/d)合用具有较好的安全性，有30%的患者出现客观反应，且比依维莫司单用时能显著延长PFS和OS[33,34]。其单用或与其他药物合用时出现的不良反应包括：恶心、腹泻、疲乏、蛋白尿和高血压等。Lenvatinib虽然具有较好的疗效和安全性，但还需要进一步研究和临床验证获得批准后才能用于转移性肾癌的治疗。

3.7CediranibCediranib是一种有效的VEGFR-TKI，主要抑制VEGFR1-3，对未接受过靶向药物治疗的肾癌患者具有较好的活性。Mulders等[35]在Ⅱ期实验中，对53名患者给予单药治疗，发现Cediranib对肾癌患者具有一定的效果，34%的患者有部分反应，47%的患者病情控制稳定，与安慰剂想比，能显著延长PFS。其常见的不良反应有：腹泻、高血压、疲乏和呼吸困难等。

3.8LinifanibLinifanib是一种多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂，能选择性抑制VEGFR和PDGFR。Tannir等[36]在Ⅱ期实验中，用Linifanib(0.25mg/kg每天)治疗对舒尼替尼无效的53例肾癌患者，其客观反应率为13.2%，平均PFS和OS分别为5.4个月和14.5个月。Linifanib对舒尼替尼无效的肾癌患者虽然均有良好的临床活性，但很多患者因恶心呕吐、腹泻、手足反应、疲劳、蛋白尿和高血压等不良反应而减少药物剂量甚至中断治疗。

3.9RegorafenibRegorafenib是一种多激酶抑制剂，能抑制VEGFR1-3、TIE2、PDGFR-β、FGFR、KIT、RET和RAF等多种受体，对肾癌和其他实体肿瘤都有潜在的抗肿瘤活性。47位患者在接受Regorafenib治疗时有39.6%的患者出现客观反应，其平均PFS为11个月[37]。Regorafenib对未接受治疗的mRCC或不能切除的透明细胞肾细胞癌具有一定的抗肿瘤活性[38]，其相关副反应包括：手足皮肤反应、腹泻、疲乏、高血压、皮疹和脱发等。

4结语和展望

分子靶向药物已成为治疗晚期肾癌的主要方式，不但能有效提高患者的PFS和OS，还能改善患者生活质量，因此具有十分广阔的发展和应用前景。肾癌的发病机制非常复杂，对化疗药物普遍抗拒，随着分子靶向药物的大量使用，部分肾癌患者对一些靶向药物表现出耐受。Joosten等[39]报道：随着舒尼替尼在临床上的广泛应用，耐受现象随之出现，但其具体机制目前了解甚少。如何提高靶向药物的治疗效果、减少药物耐受的发生，如何探索靶向药物的耐受机制、提高靶向药物之间联合用药的疗效，都是今后研究的方向和重点。随着分子生物技术的不断进步，分子靶向药物将会蓬勃发展，分子靶向治疗必将取得更大的成功。