缺血性左心室收缩功能障碍-心血管病医生的挑战

韩智红 吴学思

2016年中国心血管病报告提示，中国人群慢性心力衰竭患病率为0.9%，主要病因与发达国家一样，同为缺血性病因(占49.4%)。与冠心病(coronary artery disease，CAD)相关的左心室收缩功能不全患者预后更差，关于缺血性左心室收缩功能障碍(HF-REF CAD)的治疗对于心血管病医生是具有挑战性的，尽管关于此种情况的研究已经超过30年，但从定义到治疗都缺乏有力的研究证据。

1.缺血性心肌病的定义

缺血性心肌病尚缺乏准确的定义，诊断的必要条件是冠状动脉阻塞和左心室收缩功能障碍。但对于左心室射血分数(LVEF)的界定值，不同研究是不同的，范围从<35%到<50%不等。缺血性心肌病是一个很宽的疾病谱，包括与心肌梗死相关的心肌纤维化、冬眠心肌和反复发作的缺血等情况。冬眠心肌的概念常容易与存活心肌混淆，“存活心肌”是具有前瞻性，即冠状动脉血运重建后有潜在的恢复的可能性；而“冬眠心肌”仅可用于回顾性，代表心肌血运重建后心肌收缩储备的恢复[1]。由梗死(坏死/纤维化)导致的左心室功能丧失与潜在可逆性慢性缺血(冬眠心肌)导致的相关临床预后是存在差异的，研究表明血运重建可改善CAD患者的左心室收缩功能，但临床预后的改善程度与心肌存活性直接相关，有存活心肌的患者血运重建后可以降低死亡率，而无存活心肌者，血运重建和药物治疗效果相当[2]。

2.存活心肌的诊断方法

诊断存活心肌的方法包括：①单光子发射计算机断层成像术(SPECT)：这种方法的机理是存活的心肌细胞由于细胞与线粒体是完整的，所以可摄取放射性同位素锝-99或铊-210。两种方法对预测血管重建术后收缩功能恢复均有良好的敏感性，但特异性低于其他评价方法[4]。该方法的缺点是空间分辨率低和暴露于辐射，使这种方法的使用受到限制；②正电子发射型计算机断层显像(PET)：PET评估存活心肌的临床应用越来越普遍，包括示踪剂评价血流量和18F-脱氧葡萄糖(18F-FDG)检测细胞代谢，两者结合能更好地做出评估。该方法可以提供四个结果模式，其中三种与缺血性心肌病相关，即低血流和正常代谢水平(两者不匹配预示冬眠心肌)，低血流和低代谢水平(两者匹配预示纤维化/坏死)，血流和代谢水平正常(正常组织)。PET对于存活心肌评估的敏感性良好，约92%，特异性居中为63%。PET有较好的空间分辨率和较少的辐射暴露，缺点是价格昂贵、不适用于糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者；③超声心动图：超声心动图在心肌存活率的评估中主要基于三个参数：室壁厚度、心肌细胞的对比增强和正性肌力刺激下的收缩储备。心室壁厚度变薄(舒张末期壁厚<6mm)，提示心肌纤维化/坏死，阴性预测值高。近年来，对比超声心动图(MCE)的应用增加，对比增强可以评估心肌灌注和细胞完整性。正性肌力刺激评价收缩储备的原理是刺激后使静息时减低的室壁运动收缩力恢复，常用药物是多巴酚丁胺。低剂量多巴酚丁胺[5～10/(μg/kg)]可改善血流储备，此时继续给予高剂量[20/(μg/kg)]，则会使收缩力恶化，即所谓的“双相反应”，高度提示存活心肌[3]。该方法有良好的敏感性和特异性，缺点是声窗较差和依赖于检查者的技术；④心脏磁共振成像(cMRI): 与其他方法相比，cMRI具有良好的空间分辨率，无辐射暴露和无声窗影响等优点，在缺血性心肌病的应用越来越受到重视[5]。cMRI在心肌存活率的评估中主要基于三个参数：舒张末期室壁厚度(EDWT)、小剂量多巴酚丁胺正性肌力刺激及钆增强延迟成像(LGE)。EDWT是测量静息时心肌壁的最大厚度，厚度<5.5mm提示无存活心肌。低剂量多巴酚丁胺[≤10/(μg/kg)]负荷磁共振在临床中广泛应用，正性肌力刺激有助于改善存活心肌的心肌收缩力，与血运重建术后收缩能力恢复直接相关[7]。cMRI评估存活心肌的金标准技术是LGE，机理是在细胞外间隙(即纤维化/坏死区)有更多的钆分布，导致其清洗过程的延迟。透壁性瘢痕的面积与收缩力恢复存在很强的相关性，梗死区域<50%的患者血管重建术后功能改善的可能性较大，而梗死区域>50%的预后较差[8]。上述三种技术方法相比，多巴酚丁胺负荷的应用具有较好的特异性和阳性预测值,LGE有较好的敏感性和阴性预测值[9]。因此对于评估血管重建术的患者最好选择是两种技术结合,有学者提出先行LGE检查，然后再对梗死区域在50%～75%的患者行多巴酚丁胺负荷试验，如收缩功能能够改善，提示存在存活心肌。对于梗死区域<50%或者>75%者，分别提示收缩功能恢复的可能性大或者小，可不再行多巴酚丁胺负荷试验[10]。尽管临床上已广泛应用cMRI，但尚缺乏用于缺血性心肌病管理的硬终点随机对照研究。

3.缺血性心肌病的治疗

由于缺血性左室收缩功能障碍的患者病死率显著高于非缺血性病因，所以这部分患者的治疗尤为重要。治疗包括药物治疗和手术治疗，目标是缓解症状和改善预后。药物治疗是基石，可显著改善患者的存活率和生活质量。手术治疗主要是冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass graft,CABG)，及可能同时进行的心室重建术(surgical ventricular reconstruction,SVR)或二尖瓣修复术。其他还包括对于特定患者的置入式心脏复律除颤器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)和心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy,CRT)，终末期患者可行心脏移植和心室辅助装置。经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)的相关研究较少[11-12]。

(1)药物治疗 药物治疗是HF-REF CAD患者治疗的重点，因为它是唯一针对疾病本身的治疗，而不仅仅是针对病变，作用于病理生理通路从而改善患者临床预后。主要的药物种类包括阿司匹林、他汀类药物、醛固酮抑制剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管紧张素受体阻滞剂(angiotensinII ecepto antagonists,ARB)。这些药物的效用和对临床预后的价值不同。β受体阻滞剂可缓解心绞痛，同时可改善左心室功能减低的预后。β-受体阻滞剂改善治疗慢性心力衰竭患者长期预后的主要研究有CIBIS-II研究和MERIT- HF研究，在这两个研究中，分别有65%和50%的患者是缺血性病因。ACEI同样推荐用于 HF-REF CAD，SOLVD研究中70%的患者是缺血性病因。ARB也可以显著降低心血管死亡和心力衰竭住院。醛固酮受体阻断剂螺内酯，在标准治疗基础上，还可以进一步降低严重心力衰竭患者发病率和病死率，依普利酮降低急性心肌梗死并发左心室功能障碍和心力衰竭患者的发病率和病死率。

(2)外科血运重建 选择出血运重建术能够获益的患者是HF-REF CAD患者手术治疗的关键。比较手术治疗和内科治疗存活率的观察性研究提示CABG改善HF-REF CAD患者的生存，病死率降低从10%～>50%不等。然而这些研究大多是在患者接受最佳的药物治疗(OMT)之前的时代进行的，不能准确评价药物治疗的价值。比如第一个随机临床试验--CASS研究，是在1970年代进行的，结果显示LVEF<50%的患者最初选择外科手术可以有更好的生存率(79%vs. 61%，P=0.01)，但入选患者超50%没有使用β-受体阻滞剂，且LVEF<35%和/或NYHA III-IV级的患者是被排除的。

STICH研究[13]是唯一的探讨CABG用于LVEF<35%并已接受OMT患者的前瞻性随机对照研究， 1 212例患者被随机分配到仅药物治疗(602例)或CABG加药物治疗(610例)。5年随访显示，两组任何原因死亡的主要终点没有差异。与单纯药物治疗相比， CABG加药物组心血管死亡或心血管住院发生率低。在事后分析中，三个预后相关因素是3支血管病变、LVEF值低于中位数(27%)和收缩末期容积指数(ESVI)高于中位数(79mL/m2),危险因素多者， CABG比单纯OMT组的 2年净获益更大(HR=0.53,95%CI:0.37～0.75，P<0001)。近期，STICH研究公布了10年随访研究数据，CABG比单纯OMT治疗的任何原因死亡、心血管死亡或心血管住院均显著降低[14]。这些结果虽尚未被写入指南，但已开始影响缺血性心肌病的治疗策略。

(3)经皮冠状动脉介入治疗 PCI治疗HF-REF CAD 的证据很少。两项纳入此类患者的PCI研究中，BARI研究有22%的患者LVEF<50%[15]，AWESOME研究有21%的患者LVEF<35%[16], 亚组分析显示，PCI与CABG两者临床预后没有差别。然而，这些分析涉及病例数不到500例，PCI包括球囊血管成形术和裸金属支架。Bangalore等[17]最近发表的纽约注册研究，包括了4 616例LVEF ≤35%的多支血管行CABG或依维莫司洗脱支架的患者，两者长期生存率相当，但PCI组心肌梗死的风险增加、脑卒中风险降低和再次血运重建的风险增高。

总之，HF-REF CAD患者预后差，没有存活心肌者预后更差。诊断手段可以帮助甄别血运重建术可能获益的特定人群，预测血运重建术后预后的最佳预测指标尚存争论。HF-REF CAD无疑是冠心病治疗的热点，值得庆幸的是，本期中来自北京安贞医院医生的文章开始探讨这方面的问题，共观察了1 247例LVEF≤40%的CAD患者，平均随访时间达41.8个月。本组患者中，行PCI者占41%，但本研究没有比较各种治疗方法预后方面的差异，而是探讨了血液化验指标-红细胞分布宽度变异系数，为识别此类患者长期预后提供了一个简单且易于推行的方法。