进展期胃癌围手术期治疗策略探讨

屈国伦 曲兴龙

据报道全球目前每年约有18/10万人患有胃癌[1]。占恶性肿瘤死亡的第2位，发病率呈逐年增长趋势，由于其早期症状欠明显，一旦确诊，大多已是中晚期，从而增加了治疗难度，导致病死率高，预后也差[2]。我国进展期胃癌占胃癌人群总数的90％左右。仅约40％～50％的病例获得R0切除机会，即使手术仍有50％～90％的患者出现了复发和死亡，5年生存率约占30％[3]。采用综合性、多样性手段使进展期胃癌治疗效果得以最大化仍为研究的重点。由于缺乏最有效的治疗策略，而且东西方学者对进展期胃癌治疗方法和决策存有较多争议，地域的不同性和研究方式的不统一也使得相应的治疗缺乏统一的标准。故对进展期胃癌患者围术期的治疗策略研究仍十分必要。

1 术前临床精准分期面临挑战

对进展期胃癌患者术前精准分期是评判病情变化、适应证及疗效的重要依据，目前分期主要有日本胃癌协会最新版《胃癌处理规定》的分期系统、国际抗癌联盟TNM分期系统[4]、2016年10月UICC和AJCC共同制定了第8版胃癌TNM分期，第8版TNM分期较前更加精准，可更加精准地评判预后情况，变化最大的是在前版单一病理分期（pTNM）基础之上，更加精细地分支出2个新系统：临床分期（cTNM）和新辅助治疗后分期（ypTNM），而且对其适用范围、规范均进行了相应的初步界定，形成了以3个分期系统共存新局面，对胃癌个体化精准医疗和多学科诊疗协作组（multidisciplinary team，MDT）在临床上的推广具有重大意义[5]。

虽然术前精准分期是预判化疗适应证和疗效评判的主要依据，但临床上对进展期胃癌精准分期依然面临重大挑战，当前对cTNM分期主要采取EUS、CT、MRI、PET-CT、腹腔镜以及循环肿瘤细胞检测（CTC）等检查手段。EUS对T分期准确率可达75％～83.3％，可将其作为T分期的选择[6]。CT对肿瘤的分期总准确率达76％，对确诊胃癌淋巴结转移具有较高敏感性，但是特异性相对低[7]。双体位CT即常规仰卧位+补充体位扫描有利于提高分期的准确性[8]。因此可采用CT作为N分期的常规选择。另有报道指出CT和MRI对M分期的准确性也较高，PET-CT准确率与CT和MRI相比更有优越性，由于检查费用较高，无法成为首选的评判手段。腹腔镜技术的应用可用于常规检查的补充。而CTC、脱落细胞等检测也可辅助于分期，临床上需要综合运用各种手段对进展期胃癌予以术前精准分期。

2 进展期胃癌围手术期治疗模式选择的合理性

医学科学技术的革新使胃癌治疗模式已由原来的单纯手术演变为以围手术期治疗加规范化手术的新模式[9]。临床上以围绕D2根治术的综合治疗的最优方案是目前研究重点领域。对于手术前分期为cT3N+、cT4N+的患者，可予新辅助化疗；对局部进展期胃癌术后患者可予以辅助化疗；对于临床已经诊断为不可切除的进展期胃癌，可予化疗+靶向治疗为主的转化治疗，2～4周期治疗后评判化疗效果，若转化为可切除病例，可在手术后继续予以辅助化疗，若仍不能手术，则予原方案或更换化疗方案治疗；对于出现有出血、梗阻以及穿孔等急诊患者予以姑息性切除或者短路手术；远处转移进展期胃癌患者予以化疗+靶向治疗为主的综合治疗；进展期胃癌合并肝转移若原发灶和转移灶均可切除予以同期或分期手术联合围手术期化疗+靶向治疗，若原发灶能切除而转移灶不能切除则予降期、转化治疗，在降期后再评估手术的可切除性，若原发灶、转移灶均无法切除，可予化疗+靶向疗法等综合治疗；若术中发现为病情进展为腹膜转移或发现游离阳性线索细胞，则需进一步评判腹膜转移灶、原发病灶二者潜在手术可切性，若评判为潜在可切除，经腹腔热灌注+系统化疗后，腹膜病灶无进展且阳性线索细胞转阴，可考虑予原发灶+转移灶切除。

3 进展期胃癌围手术期化疗现状与选择方式

大量研究数据表明D2根治术为主的围手术期化疗是提高可切除进展期胃癌治疗效果的关键所在，包括术前新辅助化疗、术后辅助化疗、联合新辅助化疗的手术前后化疗[10]。英国MAGIC研究显示出围手术期辅助化疗为进展期胃癌提供了新选择和契机，也证实了患者生存获益与术前化疗有明显关系。

中国专家共识则认为：对于进展期胃癌，尤其是临床Ⅲ期及LN阳性的进展期病例，推荐给予术前辅助治疗；另外对于部分患者按一个或者多个标准进行分期达到IV期的若通过术前系统治疗使肿瘤得以缩小、降期，使这类患者获以R0切除机会。新辅助化疗（NCT）方案目前仍缺乏公认的标准。2015版《指南》对进展期胃癌化疗方案做了相应修改，将5-Fu联合伊立替康一线化疗证据从2A级上升为1级，研究显示FOLFIRI方案对于进展期胃癌、进展期食管胃结合部癌在治疗失败时间（TTF）上优于ECX方案；二线治疗方案则把雷莫芦单抗+紫杉醇作为首先，定为1级证据[11-12]。有研究表明采用SOX方案一线治疗进展期胃癌的化疗疗效明显优于SP方案，但是SOX方案对患者神经末梢的损害性较高；另有研究证实进展期胃癌术后给予CapeOX方案化疗效果更好；专家讨论意见指出在辅助化疗应用S-1、Capecitabine则有更高的认可度。有文献研究报道含多西他赛的新辅助化疗方案在治疗进展期胃癌患者有效率方面具有明显优势，在比较含多西他赛与表柔比星的新辅助化疗方案在治疗可切除性进展期胃癌疗效方面，FLOT体现出更好的病理学完全缓解率。

目前国际上对靶向药物研究也较多，研究显示联合应用后肿瘤应答在41％～69％，但是与FOLFIRI联合用药未能使患者获益，而与FOLFOX联合则可延长患者生存时间，另外帕妥珠单抗可显著增强西妥昔单抗肿瘤活性，二者联合应用可能让HER2阳性进展期胃癌更加获益；抗VEGF单抗药物贝伐珠单联合mDCF方案对进展期胃癌的治疗中位生存时间16.2个月，中位无进展生存期（PFS）为12.0个月，在亚洲人群研究中未见OS明显得到提高[13]；COX-2抑制剂抗胃癌水平已得到证实，但目前仍缺乏大样本临床试验研究数据的支持。

近年来，免疫治疗越来越受到重视，研究显示PD-1的单克隆抗体治疗进展期胃癌有效缓解率为33％，6月内生存者占69％。随着基因工程技术的不断发展，大量人源性单抗药物、分子靶向药物涌现于抗肿瘤的临床治疗，但是化疗方案、药物的选择仍需考虑药物的生化特性和结合患者自身情况而定[14]。

4 进展期胃癌围手术期化疗疗效评估和手术时机的选择

进展期胃癌围手术期治疗，特别是新辅助化疗（NAC）受到广大专家学者所瞩目，围手术治疗可以使肿瘤、淋巴结缩小，降低肿瘤的T/N分期，使原本很多不能切除的肿瘤得到R0切除。

对进展期胃癌治疗效果的评判具有重要的临床意义，临床上常用对实体瘤客观疗效评价作为评价标准，分为CR、PR、SD、PD四个等级，已广泛应用于临床；在此基础上BECKER等提出了病理学化疗治疗反应程度标准，依据化疗后肿瘤细胞在整个原发灶中残余的情况来评判。围手术期化疗疗效评估通常采取EUS、CT、MRI、PET-CT等检查手段。而 CEA、CA19-9、CA72-4、CTC、脱落细胞等变化也可作为疗效评估和预后评判的有效手段。一般化疗2～3疗程后即评估，若有效则可考虑手术，若是化疗无效且病情进展，则需改变治疗策略，手术介入的时间应在对原发灶化疗有效的基础上评判，最好在CR且各脏器功能恢复良好的状态下进行[15-16]。

综上所述，对于进展期胃癌围手术的治疗，应建立在完善的肿瘤分期和评估基础之上，结合患者个体状况和个体差异，以治疗目标为导向的临床解决方案。综合治疗仍是目前治疗的主要策略，相关的临床研究也表明能显著提高患者疗效，延长患者生存期。