药物共晶制备方法研究进展

胡盛福 ，宋胜杰，丁泽杰，施湘君

（浙江工业大学长三角绿色制药协同创新中心，浙江 杭州 310014）

0 前言

常见的药物固体形态包括盐、多晶型、水合物、溶剂化物以及共晶等。而药物的固体形态的不同，往往会导致药物理化性质如溶解度、稳定性、生物利用度等发生显著变化。晶型药物由于具有固体剂型的稳定性、可操作性等方面的优势，一直是药物剂型研究的重点，而共晶作为一种新的药物固体形态，已经成为新药开发的一个重要方面。

1844年，研究者使用研磨法首次制备了共晶氢醌[1]，随后共晶开始在文献中出现，并渐渐为人们所熟知。广义的共晶指的是在一个晶体结构中包含两个或两个以上不同分子的晶体或混合晶体[2]。药学上所说的共晶也即药物共晶指的是药物活性成分 （Active Pharmaceutical Ingredient，API）和共晶配体（Co-Crystal Former， CCF）在氢键或其他非共价键的作用下按照固定的化学计量比结合形成的晶体，其中API和CCF室温下均为固态[3]。共晶在药剂学中有很大的应用价值，它可以在不改变药物药效的情况下引入新的组分，改善药物的理化性质如提高药物的溶解度、稳定性及生物利用度等，此外还能通过制备共晶获得新的固态制剂，从而扩大专利保护范围。近年来，共晶获得了人们广泛的关注，许多新的共晶类药物开始出现，如伏立康唑共晶[4]、姜黄素共晶[5]、布洛芬共晶[6]、卡马西平共晶[7]等。而关于共晶的制备方法也有了很多的进展，本文就共晶的制备方法进行了综述，对共晶传统的制备方法如溶液法、研磨法以及近年来涌现的新的合成方法如冷冻干燥法、超临界流体法、超声法进行了总结。

1 溶液合成法

溶液结晶是目前应用最广泛的方法之一。在保证API和CCF之间的相互作用力强于API和CCF各自的作用力的前提下，通常有两种方向。其一为选择的溶剂API和CCF在其中具有相似的溶解度，以保证不会形成低溶解度成分的过饱和溶液，减少某一种物质单独析出的可能性；其二为增大溶解度大的样品的投入量，依据同离子效应，使得共晶溶解度降低，促进共晶的析出。溶液结晶法主要包括蒸发结晶法、冷却结晶法、溶析结晶法、反应结晶法等。

蒸发结晶法即通过蒸发溶剂从而使共晶析出的方法。为了获得高纯度的共晶，使用蒸发结晶方法时组分的溶解度需较为接近，随着溶剂的蒸发，API和CCF以1∶1比例从溶剂中析出，形成共晶。Kaliyaperumal[8]通过缓慢蒸发结晶的方法制备了2-氨基-5-氯吡啶和3-甲基苯甲酸共晶，并成功获得其单晶。

若组分溶解度相差较大，使用蒸发结晶法则可能形成单一组分和共晶的混合物，这是因为随着溶剂的蒸发，溶解度小的组分或共晶先达到饱和，从而从溶剂中析出，形成单一组分或/和共晶的混合物。反应结晶即可用于该情况。反应结晶是将一种组分加入到另一种饱和或接近饱和的组分溶液中，从而使溶液相对于共晶达到饱和，从而从溶液中析出。Childs[9]等利用反应结晶法将卡马西平添加到饱和或接近饱和的18种配体溶液中，从而得到若干种纯的卡马西平共晶。

冷却结晶法即将组分溶于溶剂中，加热至高温使其溶解，然后迅速冷却，随着温度的降低，溶液变得过饱和，从而使共晶析出。He[10]等通过冷却结晶法制备了咖啡因-对羟基苯甲酸共晶，并研究了不同浓度比的咖啡因和对羟基苯甲酸在甲醇溶剂中分子间的相互作用，通过了解分子间相互作用的细节，不仅能提高药物共晶筛选的效率，还能预测最终产物的生成。

溶析结晶是另一种用于制备共晶的技术。通常向溶有API和CCF的溶剂中加入其反溶剂，该反溶剂需与原溶剂混溶且共晶在其中不溶或微溶。Chun[11]等使用溶析结晶法获得了高纯度的吲哚美辛-糖精共晶，将吲哚美辛在磷酸缓冲液中的溶解度提升了2～4倍。

2 研磨法

研磨法最主要特征即在不含溶剂或含微量溶剂的条件下合成药物共晶，具有方法简单、产物纯度高、质量好、对环境友好等特点。研磨法主要分为两种，其一为干磨法。所谓的干磨法即在不添加溶剂的条件下将组分混合在一起，使用手工或机械直接研磨制备共晶的方法。许多药物共晶均能通过此方法制备。例如，Heiden[12]等使用机械球磨法在极短时间内成功制备出了茶碱苯甲酸共晶，证明了机械球磨法在制备共晶上的优越性。

另一种方法为液体助导研磨法。液体助导研磨就是在研磨前加入少量合适的溶剂的一种方法。液体助导研磨方法具有动力学优势，在液体存在条件下加强了反应速率，有时可以制备出干磨方法制备不出的共晶，除了高效和速度，液体助导研磨还提供了高结晶度产品。Trask[13]等使用液体助导研磨法成功制备了茶碱-草酸共晶，与茶碱无水物相比，稳定性显著提升。

3 冷冻干燥法

近年来，随着冷冻干燥在生物制药、药学以及食品领域的广泛应用，研究者开始尝试使用冷冻干燥技术用于药物共晶的制备。冷冻干燥是多步骤操作，通过冷冻物质后进行干燥，然后通过施加低水蒸气分压将冰升华直接蒸发得到所需产物。Eddleston[14]等采用冷冻干燥法作为合成药物共晶的一般方法，将各种共晶及共晶形成物在水或叔丁醇中溶解，成功制备了几种共晶，包括一种新型的咖啡因-茶碱共晶和一种潜在的新的共晶茶碱-草酸共晶，通过对反应进程的研究，作者发现冷冻干燥能在溶剂升华时促进共晶的形成。

4 超临界流体法

超临界流体是指温度、压力高于其临界状态的流体，其物性兼具液体性质和气体性质。超临界流体作为一种媒介能诱发分子间产生作用力，使用中等温度以避免产物降解，最终产物不含溶剂，既安全环保，又促进了共晶的形成，处理步骤少，已被用于共晶的制备。Padrel[15]等使用超临界流体技术将茶碱、吲哚美辛、卡马西平、咖啡因、磺胺二甲嘧啶分别和糖精制备成共晶，证明了超临界流体技术在制备药物共晶方面的潜能。

5 超声法

超声法被用来从溶液或悬液中制备共晶。最早由Childs等[16]研究发现，他们使用超声法结合晶体工程学方法制备吡罗昔康和23种共晶配体共晶，筛选实验中共鉴定出了50种不同的共晶，其中每种配体均能和吡罗昔康形成至少一种共晶。超声法既适用于反应物浓度很低的情况，也适用于用量很少的样品。此外，如果用其他方法难以形成共晶，也可以尝试用超声的方法来加速合成共晶。Aher[17]等使用超声结晶法在通过改变溶液中咖啡因和马来酸的过饱和条件，促进甲醇溶液中咖啡因和马来酸以2∶1比例生成的共晶。

6 结语与展望

从越来越多的关于药物共晶的论文上我们可以看到，药物共晶凭借其优良的特性引起了越来越多药学研究者的广泛关注，已经成为能够和传统的药物多晶型、盐类、溶剂化物、水化物相提并论的一种新的固态制剂。实验结果也表明药物共晶能够显著提高API溶出速度、生物利用度、稳定性等，尤其是药物的溶解度，能够得到大幅度提高。当然，药物共晶的生产、制备等还存在一些问题如多晶型的生成、扩大化生产较为困难等。但是，我们有理由相信，随着共晶研究的深入发展，会有更多的药物以共晶的形式进入应用阶段，更多更优秀的制备方法被研究者开发出来，进一步推动药物共晶在药学领域的应用。