糖尿病性肝病诊治进展

杨彦综述，王煊审校

糖尿病患病率高、危害大。最新的流行病学调查显示，我国18岁以上成人中糖尿病的患病率高达11.6%，糖尿病前期的患病率高达50.1%[1]。糖尿病可造成视网膜、肾脏、心脑血管和神经系统等多器官系统损伤。肝脏作为人体糖代谢的重要器官，在糖尿病时亦容易受损。由糖尿病所致的肝脏疾病称为糖尿病性肝病(diabetic Hepatopathy)。目前，对于糖尿病性肝病的认识相对匮乏。

糖尿病患者容易患肝脏疾病。研究显示，糖尿病患者肝酶异常率为2～24%，合并肝硬化率为30%，肝癌发生风险增高4倍[2]。糖尿病是隐源性肝硬化最常见的原因，是肝移植的第3位原因[2]。新诊断糖尿病患者即可出现肝脏损伤。有数据显示，新诊断糖尿病患者肝脏疾病的患病风险较普通人群增加1.77倍[3]。肝脏疾病的出现增加了糖尿病患者的不良预后。Verona糖尿病研究显示，肝硬化是糖尿病患者的第4位死亡原因，4.4-12.5%的糖尿病相关死亡由肝硬化引起[4]。

非酒精性脂肪性肝病（non-Alcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD）是2型糖尿病相关性肝病最常见的类型。2型糖尿病患者患NAFLD的风险增高3.5倍，发生率为10%～100%[2，5～7]，NAFLD亦可见于1型糖尿病患者[5]。另一种相对少见的糖尿病性肝病为糖原性肝病（glycogenic Hepatopathy，GH），多见于1型糖尿病患者，偶见于2型糖尿病患者。

1 NAFLD

1.1 临床特点 NAFLD的整个病程进展阶段，包括非酒精性单纯性脂肪肝、NASH、肝硬化、肝细胞癌，均可在糖尿病患者中出现。患者可无任何临床症状，可有疲劳、乏力、肝区不适、腹部隐痛、腹胀等表现。查体可有肝脏肿大，部分患者可合并黑棘皮表现。辅助检查可有肝功能异常，包括ALT、AST轻中度升高，其中AST/ALT<1有特征性意义，但随着肝脏纤维化程度增高，AST/ALT比值上升。ALP、γ-GT轻度升高，严重的NALFD患者可合并高胆红素、低蛋白及凝血酶原时间延长。超声是诊断NALFD的首选方法[8]。NALFD的超声下表现为肝近场回声较肾回声弥漫性增强，呈现“明亮肝”，远场回声衰减，肝内管道显示不清。CT下表现为肝脏呈低密度改变，肝/脾CT值之比＜1.0。MRI可高效评估肝脏脂肪浸润程度，能发现面积仅5.56%的肝细胞脂肪样变[9]。欧洲NAFLD指南采用1H磁共振质谱分析（1H-MRS）或定量脂肪/水选择性磁共振成像（MRI）下肝脏脂肪含量大于5.6%作为NAFLD的诊断切点[8]。FibroScan能够诊断10%以上的脂肪变，是国际各指南推荐的无创肝脏脂肪定量检测方法。NAFLD的诊断通常为临床诊断，包括临床表现、AST/ALT<1、影像学提示脂肪肝或无法解释的肝肿大。肝活检是金标准。诊断需排除其他原因引起的肝损伤，包括酒精性肝病、嗜肝病毒感染、自身免疫性肝病、药物性肝病、肝豆状核变性等。

1.2 病理特点[10，11]脂肪样变性：肝脂肪样变性是糖尿病性肝病重要的病理学特点。肝腺泡3区可见大泡性或以大泡为主的混合性肝细胞脂肪样变，伴或不伴有肝细胞气球样变。Kupffer细胞内可见脂肪滴沉积。脂肪样变性或异常的脂质沉积可呈局灶或弥散分布，有时可致脂肪性肉芽肿形成；Mallory-Denk：小体 Mallory-Denk小体是肝细胞胞浆中圆形或者不规则形的玻璃样物质，是糖尿病性肝病的典型表现；肝糖原沉积：肝细胞质和细胞核内均可出现糖原沉积，可见细胞核内糖原空洞；间质纤维化增殖：主要集中于中心静脉区，是糖尿病性肝病的又一典型特点。继发于2型糖尿病的NAFLD肝纤维化开始主要集中于中央静脉和肝血窦，随着病情进展逐渐蔓延至汇管区，最终导致肝硬化；炎性细胞浸润：小叶或门脉区可见包括单核细胞和中性粒细胞在内的混合性炎性细胞浸润；微血管病变：由于PAS染色阳性物质在内皮细胞沉积，导致内皮细胞增殖、肿胀、损伤，异常的毛细血管壁增厚，甚至微血管渗漏；肝内胆汁淤积、脂肪坏死：糖尿病性肝病患者存在不同程度的肝内胆汁淤积。严重的患者可出现脂肪坏死。

1.3 发病机制 胰岛素是调节脂代谢的重要激素，肝脏是脂肪合成的重要器官。胰岛素抵抗通过影响脂代谢途径，在2型糖尿病相关肝损伤的发生机制中扮演了重要角色。胰岛素抵抗被认为是进展为NAFLD的独立预测因子和危险因素[11,12]。激素敏感性甘油三酯脂肪酶（hormone-sensitive Triglyceride Lipase，HSL)是调节脂肪动员的重要酶，其活性被胰岛素降调节。生理情况下，当应激等情况机体需要游离脂肪酸（free Fatty Acid，FFA）作为能量时，胰岛素分泌受抑制，HSL活性升高，脂肪动员增加，FFA生成增多，通过制造ATP从而给细胞提供能量。2型糖尿病患者普遍存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗时，HSL活性不被抑制，脂肪动员始终增加，致使血循环中的FFA增加，进入肝脏的FFA增多。正常情况下，肝脏在胰岛素的作用下将大部分FFA合成甘油三酯并以极低密度脂蛋白的形式运送至外周脂肪组织。胰岛素抵抗情况下，肝脏无法代偿这种FFA增多，大量的甘油三酯在肝脏内沉积，最终肝细胞变性、脂肪肝形成；氧化应激是细胞产生活性氧（reactive Oxygen Species，ROS）和代谢这些活性中间产物能力不平衡所致的细胞损伤。糖尿病发病早期，氧化应激即出现，随着病程进展不断加剧。氧化应激被认为与糖尿病多种慢性并发症有关[13]。糖尿病患者增长的ROS来源于多途径，包括：酶促、非酶促及线粒体呼吸链式反应。可用于清除氧化自由基的酶包括：超氧化物歧化酶、过氧化氢酶，小分子包括：还原型谷胱甘肽、维生素C、维生素E等。糖尿病患者多存在高血糖、高血脂，致使上述酶活性降低、小分子生成减少，从而清除氧化自由基的能力减弱。增强的氧化应激诱导脂质过氧化，从而损伤细胞膜、线粒体膜。线粒体膜的损伤致使呼吸链结构异常加剧，降低了H+-ATP酶的合成。上述导致FFA氧化过程中的肝细胞功能异常，致使过量的甘油三酯沉积于肝脏。糖尿病肝损伤和肝脏氧化应激之间的关系已经被一系列临床和实验数据证实[11,14,15]。鉴于氧化应激在糖尿病性肝病发生过程中的重要作用，降低氧化应激的措施已被应用于糖尿病患者，并观察到其对肝功有保护作用[16]；内质网是细胞内蛋白合成和折叠的主要场所，对于各种刺激非常敏感。肝脏是血糖和血脂代谢的重要器官，内质网数量丰富。高血糖、高血脂可以通过扰乱蛋白折叠的方式诱导内质网应激。正常情况下，机体可通过代谢未折叠蛋白等多种机制，重新达到稳态。如果不能恢复稳态，细胞凋亡便发生了。研究证实NAFLD、肝硬化、病毒性肝炎等多种肝病过程中均有内质网应激的参与[17]。内质网应激在促使糖尿病患者脂代谢异常加剧并进一步出现脂肪性肝炎的过程中扮演了重要角色[18]；糖尿病患者高血糖、高血脂状态可通过诱导前炎症细胞因子、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、脂肪因子、脂肪酸结合蛋白4（FABP4）的转录过程，导致肝损伤和胰岛素抵抗。糖尿病患者过量的骨髓来源细胞进入肝脏，致使胰岛素原和细胞毒性TNF-α等产生增多，造成肝细胞变性或凋亡。糖尿病患者毛细血管基底膜增厚致使氧弥散障碍，肝细胞缺氧，进一步变性、凋亡，并出现肝损伤。其它原因还包括：瘦素、脂联素和抵抗素的异常等[11]。

1.4 治疗 生活方式调整是最重要的基础治疗。研究显示，52周的生活干预即可有效改善NASH患者肝脏的组织学异常[19]。建议改变饮食组分，进食低糖低脂的平衡膳食，并增加饮食中膳食纤维的含量。地中海饮食被推荐用于此类患者，即多种碳水化合物、橄榄油、适度饮酒及少量红肉的饮食结构[8,20,21]。肝病严重的患者50%以上存在营养不良，这类患者推荐低糖、低卡路里饮食，但低脂饮食并不被推荐[2]。运动可有效改善胰岛素抵抗，推荐适度运动。可采取有氧运动、抗阻运动、减少静坐相结合的方式。肥胖患者减肥被认为是改善NAFLD的有效手段。减肥的程度甚至可以决定肝脏病理学进展或是改善[5]。对于超重/肥胖的患者，建议减重7%～10%[8]。但过快的体重降低可增加肝脏炎症、坏死和纤维化程度。推荐的适度减重，速度为成人每周1600g、儿童每周500g[5]。胰岛素抵抗在NAFLD的发病机制中占有重要地位，治疗的首要目标为改善胰岛素抵抗。一线治疗二甲双胍对于大部分患者适用。二甲双胍还可以减少肝癌的发生率[22]。对于重度肝损伤患者，因为考虑二甲双胍增加乳酸酸中毒风险，不推荐使用。噻唑烷二酮类药物也被列为一线治疗，可有效降低转氨酶及改善肝脏的组织学改变。欧洲指南推荐吡格列酮用于此类患者的治疗[23]。维生素E、甜菜碱等可以通过抗氧化应激从而对NAFLD起到治疗作用[2]。双胍类及噻唑烷二酮类的应用可以通过改善胰岛素抵抗，有效降血糖的同时从机制上改善NAFLD，如上所述。

胰岛素促泌剂：包括磺脲类及餐时血糖调节剂两大类，在此类患者中运用是安全的。但对于失代偿期肝硬化患者需要加强监测。此类药物在直接改善NAFLD方面并无显著益处，相反，有可能增加NASH及肝细胞癌风险[24]。

糖苷酶抑制剂：直接作用于胃肠道，抑制餐后高血糖。在代偿期肝硬化患者中阿卡波糖联合胰岛素治疗可有效降低空腹及餐后血糖[25]。在合并肝性脑病的患者中阿卡波糖的运用能有效降低空腹、餐后血糖及糖化血红蛋白，同时，血氨水平也有所下降[26]。据推测，可能的机制是此类药物促进肠蠕动，而肠蠕动的增加可促使分解糖的细菌增殖、抑制分解蛋白的细菌增殖，从而使血氨降低。

DPP-Ⅳ抑制剂：西格列汀、维格列汀仅少量在肝脏代谢，绝大多数以原型从肾脏排出，应用安全有效。利格列汀经胃肠道代谢，在重症肝病患者中应用安全，不需要调整剂量。研究证实，维格列汀和阿格列汀可以减轻肝脏脂肪沉积，西格列汀尚无一致性结论[24]。

GLP-1受体激动剂：艾塞那肽经肾脏清除，在此类患者中可以使用。利那鲁肽在糖尿病合并NAFLD患者中的应用颇具前景，可有效改善血糖、肝脏的炎性反应及纤维化[27]。

SGLT2抑制剂：是一类新型降糖药物。动物实验证实此类药物能够改善NAFLD患者的肝脏组织学异常。人群中的研究也显示此类药物能够降低患者的转氨酶水平。是NAFLD治疗方面又一极具前景的药物[24]。

胰岛素：此类患者中因胰岛素抵抗的存在而使得胰岛素用量增加。对于合并肝性脑病的患者，因其对碳水化合物的需求比较高，餐后血糖升高较为明显，速效胰岛素类似物更为适合。与胰岛素促泌剂类似，此类药物在直接改善NAFLD方面亦无显著益处[24]。

除非存在明显的肝损害（例如血清转氨酶＞3倍正常值上限）、失代偿期肝硬化或肝功能不全等情况，患者可安全使用血管紧张素受体阻滞剂以及他汀类等药物[6]。已有研究证实他汀类药物对于改善NAFLD有益[24]。糖尿病合并NAFLD特别是非酒精性脂肪性肝炎患者应避免高危因素，包括：体重急剧下降、极低热卡饮食、空-回肠短路手术减肥、小肠细菌过度生长、接触肝毒物质、使用可能有肝毒性的药物和保健品、过量饮酒等[6]。目前并无足够证据推荐患者常规使用这类药物。在基础治疗的前提下，保肝抗炎药物作为辅助治疗。目前，有学者在此类患者中探索运用干细胞治疗的疗效，发现干细胞可通过分化为胰岛细胞、诱导肝再生、减少脂质沉积、抑制炎症反应、降低血糖、减少胰岛素抵抗、抗凋亡等多种机制达到较好疗效[11]。

2 糖原性肝病

糖原性肝病，又称莫里阿克综合症（Mauriac syndrome），于1930年由Pierre Mauriac首次提出，于2006年由Torbenson正式命名[28]。主要见于控制不良的1型糖尿病患者，在2型糖尿病患者中偶见报道[29]。目前有关此疾病的研究尚不充分，多数为个案报道，其患病率尚无确切数据。

2.1 临床特点 糖原性肝病常见于1型糖尿病患者，此类患者较单纯1型糖尿病患者血糖控制差（糖化血红蛋白11.2±2.4% 对9.0±2.2%；P=0.0004），常反复出现酮症（发生率 61%对9%；P=0.009）[30]。其主要临床特点是肝脏糖原沉积，导致肝脏肿大、转氨酶升高。腹痛是常见的临床表现[30]。其它可能合并出现的临床表现包括：身材矮小、青春期延迟、类库欣表现、高胆固醇血症。

GH与NAFLD临床上很难区分。有学者认为GH与NAFLD的主要区别是GH患者的肝功损害相对严重，但随着血糖的改善肝脏情况亦改善，预后相对较好，很少进展为肝纤维化，而NAFLD患者诊断时66%已合并肝纤维化、14%合并肝硬化[5]。肝脏超声下二者难以区分。CT下GH患者肝脏呈高密度，而NAFLD患者呈低密度[31]。肝活检可以协助鉴别诊断[32]。

2.2 病理特点 GH的病理主要表现为肝细胞质和细胞核内肝糖原沉积致肝细胞苍白、肿胀，可见细胞核内糖原空洞，无或仅非常轻度的脂肪沉积、炎性反应、点状坏死，肝小叶结构正常，无明显纤维化[28]。鉴于GH与NAFLD截然不同的预后，学者建议对于糖尿病合并肝功异常、肝肿大患者行肝穿刺活检，以明确诊断及评估预后。

2.3 发病机制 在正常情况下，进入肝细胞内的葡萄糖在葡萄糖激酶的作用下转化为6-磷酸葡萄糖（glucose-6-phosphate,G-6-P），G-6-P在糖原合酶的作用下进一步转化为肝糖原。GH患者中高水平的葡萄糖以非胰岛素依赖的方式进入肝细胞，迅速被磷酸化，并转化为肝糖原在肝细胞内沉积[33]。频繁低血糖及低血糖后高糖摄入可加剧这一过程。据推断，可能的机制是此类患者编码调节糖原合成或葡萄糖磷酸化蛋白的相关基因缺陷[34]。

2.4 治疗 GH治疗的关键是良好地控制血糖。良好的血糖控制可以在2-14周内彻底缓解患者的临床、实验室及组织学异常[32，33]。Parmar et al[35]的研究发现，糖化血红蛋白下降 0.6%（从13.3%到12.7%）即可改善GH患者的临床症状。

综上所述，糖尿病性肝病主要包括NAFLD及GH两种，在糖尿病患者中患病率高，危害大。临床医生应该提高对于该疾病的认识，在糖尿病患者中早期开展此疾病的筛查工作，有针对性地进行治疗，从而改善患者的预后。