基于神经心理与生理学评估的精神分裂症无抽搐电休克治疗后认知功能的研究

刘 毅 任艳萍 姜 玮 马 辛

(首都医科大学附属北京安定医院十二病区，北京 100088)

精神分裂症是精神科常见的慢性精神疾病，我国的患病率约为1%[1]，该疾病预后差、易复发，为家庭及社会带来沉重负担。作为一种高复发率、高致残率的疾病，精神分裂症给患者及家庭带来了极大的危害，同时也给社会造成了严重的负担。精神分裂症的治疗措施多样，包括药物治疗、心理治疗、物理治疗等。物理治疗以无抽搐电休克治疗或改良性电抽搐治疗(modified electroconvulsive therapy， MECT)为主。MECT对精神分裂症患者的紧张、敌对、敏感多疑、幻觉、暴力和攻击行为等阳性症状的治疗效果明显，而对于药物疗效不佳、药物不良反应不能耐受患者，MECT同样是一种可供选择的方法。 虽然在许多国家和地区已不将MECT作为抗精神疾病的一线治疗手段，但由于 MECT 对许多药物治疗无效或疗效甚微的精神疾病患者具有良好的治疗作用，并具有起效更快的优点，所以仍然是精神科如精神分裂症、心境障碍等疾病的常用治疗方法。最近的一项涉及22项临床随机试验、1 365名患者的Meta分析[2]结果显示，与单纯药物治疗相比，MECT合并抗精神病药物具有更好的疗效。尽管MECT有着诸多优点，但MECT引起的认知不良反应一直是临床工作中的棘手问题。既往研究[3-4]认为MECT对精神分裂症患者的认知功能有损害作用，甚至对长期记忆有影响。近年来，越来越多的研究[5-8]显示MECT可改善精神分裂症的认知功能，但短期内有暂时的、 可逆的损伤。一项对于涉及84项研究、2 891名患者的关于MECT治疗后抑郁症患者的认知功能荟萃分析[9]表明，随着抑郁症状的缓解，相应的认知功能在MECT治疗后可得到改善。尽管该荟萃研究分析了MECT对抑郁患者认知功能的影响，但是也表明存在与传统观念相反的一种可能性，即对于精神分裂症患者，MECT在缓解症状的基础上，亦有改善其认知功能的可能。

认知包括两个加工过程：信息处理和意识水平。包括注意、记忆、信息加工与整合、抽象思维和判断、目标行为的制定与执行能力水平等方面内容，主要反映大脑额叶与颞叶区域的功能。下面将从记忆和非记忆的认知功能进行总结[10-11]。

1 记忆相关认知功能

记忆受损是患者接受MECT治疗后，最常见的不适主诉，也是MECT治疗后常常困扰患者的不良反应。MECT对记忆的影响一直是研究热点，既往研究[12-14]表明，MECT治疗后，患者短期内的记忆功能的确受到损害，虽然这样的反应通常会随着时间的推移而在较短的时间内逐渐消失[6]，但仍给患者的术后带来了困扰。MECT对记忆的损害主要体现在顺行性记忆和逆行性记忆两方面。

1.1 顺行性遗忘

顺行性遗忘主要涉及到对于新事物的学习，常发生在MECT治疗的开始，患者常表现为对在MECT治疗期间及治疗刚结束后的一些事件上的细节的模糊感，即对新信息的获取和保存上感到困难[15]。顺行性遗忘的受损表明记忆保持比记忆获得受损更严重，且记忆获得的恢复比记忆保持的恢复更早[16]。

1．2 逆行性遗忘

逆行性遗忘是最具有争议性、治疗限制的MECT不良反应。这里所指的逆行性遗忘，是对MECT治疗前学习到的素材、发生的事件的遗忘。MECT常导致情景、语意的逆行性遗忘。情景记忆跟个体的身份认同感关系密切，而情景记忆中最重要的自传体记忆的受损，其中最重要的逆行性遗忘，是自传体记忆的损伤。研究[17]表明，自传体回忆的损伤可持续至MECT治疗后3年，但并未排除精神分裂症本身所致的认知功能损害。这导致自传体记忆损伤成为患者及家属抗拒MECT治疗的主要原因。

1.3 前瞻性记忆

近年来，国内外越来越多的学者开始探索精神分裂症患者的前瞻性记忆功能，以及MECT对前瞻性记忆的影响。

前瞻性记忆是对将来的计划或目的意图的记忆，是在延迟一段时间后的将来如何激发、维持和执行有意图的行为的认知加工过程，包含两个部分，一个是回溯性成分，即记住将来要做的事情和在什么情况下去做这件事情，一个是前瞻性成分，即在适当的条件下记得去执行活动。又可分为基于事件的前瞻性记忆、基于时间的前瞻性记忆和基于活动的前瞻性记忆。国外研究[18]显示，良好的前瞻性记忆能预测良好的生活能力。在此基础上，国内外学者对精神分裂症患者的前瞻性记忆研究[13-14]显示精神分裂症患者多有前瞻性记忆功能的损害，可能是引起患者生活能力减退的重要原因之一。阚博[19]对MECT治疗后精神分裂症患者的前瞻性记忆进行了研究，发现MECT治疗损害精神分裂症患的前瞻性记忆功能，尤其是基于时间的前瞻性记忆功能，但此研究是仅针对 MECT 术后很短时间内(24 h内)进行的前瞻性记忆功能的测试，并未进行长期随访。

1.4 主观记忆

患者接受MECT治疗后的主观记忆和客观记忆之间的关系一直是研究的重点。

很多患者在接受治疗后，常常向医生报告记忆受损，在MECT治疗后数月、甚至数年仍有主观的记忆缺损情况。患者报告的主观记忆的受损是否能反映客观的记忆情况一直是研究的热点。对这些患者进行客观的神经心理指标测量，并未发现相应的指标受损。例如，用主观记忆问卷进行评估发现，主观记忆缺损与客观的记忆损伤关联不大，而与疾病的严重程度及患者的情绪有关[20-21]。Kumar等[22]的研究显示，患者对于记忆的感知在治疗前后并无差别，且与客观的认知情况并无关联，MECT后的生活质量与治疗后的记忆功能关系密切，术后得到高质量生活的患者，主观记忆受损的发生率更低。同时该研究显示，患者对认知功能不良反应的感知，可能与患者对MECT治疗结果的期待及治疗结果的满意程度有关。Mohn等[21]开展的研究显示，难治性抑郁症患者在MECT治疗后6周，用日常记忆量表(Everyday Memory Questionnaire，EMQ)[23]评估患者的主观认知功能， 认知功能成套测评量表(Moulded Case Circuit Breaker，MCCB)[24]评价患者客观的认知功能，受试者的信息处理速度、注意/警觉性、视觉学习功能较基线均有显著改善，且差异具有统计学意义，然而EMQ得分无显著变化，提示患者主观上的认知功能变化不大。认知测试成绩与疾病严重度显著相关，而与主诉认知水平无关，说明患者主诉与客观认知功能之间存在偏差。尽管此研究对象为抑郁症患者而非精神分裂症患者，但都表明患者在MECT治疗结束后所主诉的主观认知功能损害并不一定能如实反映客观的认知功能变化。影响MECT术后主观记忆的因素很多，国外学者Brus等[25]的研究表明，性别、年龄等因素可影响MECT治疗后主观记忆受损的严重程度，年轻女性患者与其他患者相比，MECT治疗后主观记忆更易受到影响。

综上所述，患者术后对与记忆情况受损的主诉，并不能完全反映客观的记忆情况。

2 非记忆相关认知功能

近年来研究[6，8-9，26-27]显示MECT对非记忆相关的认知功能影响的结果并不一致：MECT对相关认知功能可能损害、改善或者无影响。这种结果可能与精神疾病本身的严重程度、抗精神病药物种类、麻醉药、吸氧等各种临床混杂因素有关。

国内的一项研究[28]表明，对接受MECT治疗6个月后的患者进行认知功能评估，与非MECT组及健康对照组相比，MECT组的MCCB评分，除了视觉记忆的评分高于非MECT组，数字序列、 言语记忆、 即时再认、延迟再认、 一致性等方面评分均下降明显，表明MECT可能对患者的远期认知功能存在损害作用，但是该试验样本量小，且未进行随机分组。张红霞[26]等的研究显示，精神分裂症患者在非典型抗精神病药物治疗基础上合并MECT治疗，试验组患者的认知、执行、记忆与对照组未合并MECT治疗的患者相比，差异无统计学意义。李桦等[27]对50名接受MECT治疗的精神分裂症患者的认知功能进行评估与随访，治疗后1 d和治疗后2周，MECT组威斯康星卡片试验的错误应答数和持续性错误数项目得分比治疗前和同期对照组低，表明MECT对精神分裂症患者急性期的阳性症状控制良好的情况下，精神分裂症患者的额叶执行功能，经过 MECT 治疗后得以提高。龚世灵等[8]的研究同样得出了MECT可改善精神分裂症患者认知功能的结论。张菁[29]等对年龄在13～18岁的青少年的一项研究表明，MECT治疗后，患者的威斯康星卡片试验的评分与对照组相比差异无统计学意义，表明MECT治疗对青少年精神分裂症患者近期认知功能无明显损害， 甚至在一定程度上有所改善。这与de la Serna等[6]的研究结果相同，对13至18岁接受MECT治疗的青少年进行了长达两年的随访，与接受MECT治疗的对照组相比，并无神经心理方面的认知改变。一项关于MECT治疗抑郁症患者的Meta分析[9]表明，与MECT治疗前的基线状态相比，短期内(MECT治疗后3 d)，情景记忆、执行功能可存在中至重度的损害，反应速度、空间解决问题能力、总体认知方面存在轻微损害，而注意和工作记忆与基线无差别。在MECT治疗15 d后，上述损害逐渐减弱，甚至较基线有所提升。

3 MECT对认知功能影响的可能机制

目前临床上对于患者认知功能的评估多由神经心理量表评定，虽然评定者在评估前须接受量表的一致性培训，但是不可避免地存在一定的人为误差，进而认知功能评估的结果存有一定的偏倚[30]。

近年来，随着神经生物化学技术的进步及动物实验、临床试验的开展，关于神经生物化学与精神分裂症患者认知功能之间的关系得到了进一步的探索，精神分裂症动物模型[31]及临床研究[32-36]结果表明，脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor， BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line derived neurotrophic factor，GDNF)与学习记忆、注意等认知功能关系密切。目前国内外的最新研究[36-38]表明，BDNF、GDNF与精神分裂症患者的认知功能存在关联。肖文焕等[39]的研究表明，血清BDNF、GDNF浓度与精神分裂症认知功能存在一定的相关性，MECT治疗前，精神分裂症患者血清BDNF、GDNF浓度低于正常人群。MECT治疗后，患者血清BDNF、GDNF浓度显著升高，接近正常水平，且认知功能得到改善，故推测MECT可能通过提高神经营养因子水平而起到抗精神病、改善认知的作用。

在神经生理学方面，随着研究者对事件相关电位(event related potential， ERP)的研究，其内源性成分P300已成为研究认知活动公认的指标，被称为是“窥视”心理活动的“窗口”。王军[40]对接受MECT治疗的精神分裂症患者进行随访研究发现， MECT结束后，患者短期内P300的波幅降低，潜伏期延长，并伴有反应时间延长等认知功能受损表现，但是随着时间进展，视觉P300比治疗前有所升高，从而推测 MECT 可能对大脑中与信息加工相关的神经组织不但没有造成不良影响，反而可能对相应的认知功能具有一定的改善作用。

现在并没有明确的证据表明MECT可造成智力损害。综上，MECT似乎不能对非记忆相关认知功能造成持久损害，而各项研究记录的认知功能改善可能与疾病本身的缓解有关。

4 其他MECT影响认知功能的可能因素

由于各类精神疾病本身的严重程度、抗精神病药物的剂量、MECT术前麻醉药肌松药的剂量、以及MECT结束后精神症状的残留等因素，导致MECT造成的具体认知损害很难识别与测定[16]。 除MECT治疗本身可对认知功能造成影响，由于MECT治疗采取全身麻醉(以下简称全麻)的方式，术前麻醉药的使用对认知造成的影响同样是研究者关注的重点。

既往涉及全麻的不同临床研究[41-43]表明，麻醉药物可导致术后的认知功能损害，主要包括逆行性遗忘的损害，动物试验[44-46]亦表明全身麻醉药可对啮齿类动物大脑产生神经生理改变。由于MECT同样采取全麻的麻醉方式，故MECT术后的短期内认知功能改变，尤其是记忆的改变，不只与MECT 治疗本身有关，麻醉药亦对治疗后的记忆改变有重要影响。国外Xu等[47]的动物实验表明，依托咪酯可提高新生小鼠血清皮质醇水平，并增加抑制性突触后电位，从而对海马神经突触的活性产生长期影响。Li等[43]研究表明，丙泊酚可通过抑制即刻早期基因的表达而导致记忆损害。Zurek等[48]的研究表明全麻药物导致的含5α亚基的γ-氨基丁酸型受体的过度表达，可抑制海马区的突触可塑性，并对记忆产生负性影响。麻醉药物导致的认知功能受损的机制较复杂，但上述的研究都从神经生理角度解释了麻醉药物导致记忆损害的机制。

丙泊酚、依托咪酯等作为MECT治疗常用的药物，可对术后的记忆产生损害。而MECT治疗后出现的短期记忆损害，起主导作用的是麻醉药还是MECT治疗本身，还有待进一步的研究探索。

总之，本文章总结了近年来国内外学者对精神分裂症患者MECT治疗后认知功能的影响的研究发现随着评估技术的丰富及完善，以及对术后患者进行随访的实施，似乎得出与既往研究以及临床经验相反的结论，即MECT虽然在短时间内可对患者的记忆(主要是自传体回忆)等有损害作用，但随着病情缓解，患者的认知功能较治疗前有所改善，但此结论还需大量临床试验以及长期随访加以证实。