阿片类药物相关性便秘诊断的研究进展

赵炳媛，姜桂春，毛孟婷，张立元

（中国医科大学肿瘤医院，辽宁沈阳 110000）

阿片类药物相关性便秘（opioid induced constipation，OIC），即阿片类药物治疗1周以上；肠蠕动减弱致每周自发排便少于3次；排便费力、不尽感及便硬［1］。其特点为随着阿片类药物剂量与药效强度的增加，便秘呈进行性加重趋势。OIC作为临床常见的药源性便秘，多见于内科癌性疼痛患者，发生率达80%～90%［2］，严重降低患者生存质量。基于提高患者生活质量及降低患者因便秘带来的痛苦，国内外学者已提出多种预防、治疗方法。本研究针对应用在OIC相关诊断标准及工具进一步整理，旨在为临床进一步研究提供参考依据。

1 应用在OIC的诊断标准及工具

1.1 便秘定性诊断标准

1.1.1 功能性便秘诊断标准（罗马Ⅲ） 是2006年基于功能性胃肠疾病的罗马Ⅱ标准补充完善的新标准［3］。在病程至少6个月，且近3个月内还需符合以下标准：①必须包括下列2项或2项以上：至少25%的排便感到费力；至少25%的排便为干球粪或硬粪；至少25%的排便不尽感；至少25%的排便有肛门直肠梗阻感或堵塞感；至少25%的排便需要手法辅助（如用手协助排便、盆底支持等）；每周排便少于3次。②不用泻药时很少出现稀便。③不符合肠易综合征的诊断标准。该标准于2008年被翻译成中文版［4］，目前是国际上公认的功能性便秘的诊断金标准，广泛应用于儿童、青少年、成人及老年人等。经文献整理发现，罗马Ⅲ应用在OIC人群也相对广泛。

1.1.2 《中医病证诊断标准》［5］由中医药管理局于1995年制定实施的综合性疾病诊断标准，中医药管理局［6］于2012年更新最新版。慢性便秘诊断包括：排便时间延长（间隔48 h以上或1周内排便＜3次者）；粪便干燥坚硬，呈硬条或硬粒状；排便困难；并伴有少腹胀急、神疲乏力、胃纳减退等。目前该诊断标准广泛应用在中药、艾灸、针灸及穴位按摩等相关研究的功能性便秘及OIC人群。

1.1.3 《中药新药临床研究指导原则》［7］由卫生部于1993年颁布的临床研究指导原则，郑筱萸［8］于2002年补充完善《中药新药临床研究指导原则-试行》是目前临床应用的最新版，便秘诊断标准包括：排便间隔长，每次排便间隔时间在72 h以上；便质干结，甚则如羊粪或团块；排便费力，或大便并非干结而排出困难者。该标准临床应用相对《中医病证诊断标准》少。

1.1.4 《美国多学科工作组制定的OIC诊断标准》由Camilleri等［1］于2014年圆桌会议讨论制定的OIC诊断标准，即阿片类药物治疗1周以上；肠蠕动减弱致每周自发排便少于3次；排便费力、不尽感及便硬。该诊断标准是临床首次综合定义OIC的概念，近年来国外临床应用相对较多，国内尚未引进。

1.2 便秘分级诊断标准

1.2.1 《NCI-CTC常见不良反应标准》 由加拿大国立癌症研究所1988年修订，NCI-CTC 2.0版本是国际通用的毒性判定标准。便秘等级分为：0级无便秘；Ⅰ级偶尔或间断便秘；Ⅱ级持续或规律应用缓泻剂 ；Ⅲ级影响平时日常生活，需人工诱导排便；Ⅳ级危及生命。该标准常应用在化疗相关性便秘的诊断，2001年由涉谷昌彦等［9］翻译为中文。据报道，该标准应用在OIC的人群中［10］，其临床应用的准确性有待研究。

1.2.2 《WHO化疗不良反应分级标准》 由WHO于1997年制定颁布，便秘的诊断标准为：0级为无便秘；Ⅰ级为便意减少，但定时排便仍可正常排出；Ⅱ级为无便意，排便困难，需用泻药；Ⅲ级为腹胀，毫无便意，需灌肠。该诊断标准是国际公认的化疗不良反应分级标准，雷通海等［11］于1998年翻译为中文版，其较《NCICTC常见不良反应标准》应用更加广泛。有研究应用该标准诊断OIC人群［12］，但未评价该类诊断标准在OIC人群的科学性、有效性和适用性。

1.3 便秘定量诊断标准

1.3.1 肠功能指数（bowel function index，BFI） 由Ducrotté等［13］于2012年研制评估 OIC的他评量表。由排便困难的难易程度、排便不尽感的程度及对便秘的总体评价3个条目组成；每个条目0～100分，评估近2周便秘状况，最终得分为3个条目的平均分；≥28.8分为便秘，＞12分为便秘程度发生改变，分数越高，便秘越严重。该量表可用作诊断、程度及疗效评估的综合性工具。BFI经国外多次验证，被推荐为评估OIC的标准量表，是条目最少且应用较为广泛的量表［14］。2013年，杨丽华等［15］汉化的 BFI信、效度较好，但中文版BFI的诊断阈值是否适合中国人还需进一步验证，目前国内尚未广泛、大样本地应用。

1.3.2 Bristol粪便性状评分（Bristol stool form scale，BSFS） 由Lewis等［16］于1997年编制粪便性状的单纬度量表，包括7个条目，1分为分离的硬团；2分为团块状；3分为干裂的香肠便；4分为柔软的香肠便；5分为软的团块；6分为泥浆状；7分为水样便；分数越低，便秘越严重。BSFS常用于其他诊断及疗效评估工具联合应用，综合诊断评估粪便性状，广泛用于便秘性状诊断及治疗效果评估。

2 应用在OIC诊断标准存在的不足之处

2.1 便秘诊断标准是否适合OIC人群应用 国外研究已证实，罗马Ⅲ诊断标准不合适应用在OIC人群。Camilleri等［1］研究表明，临床治疗与研究应用功能性便秘诊断标准（罗马Ⅲ）并不能完全准确评估出患者的OIC。Tafelski等［17］基于罗马Ⅲ诊断标准纳入171例便秘患者，对比罗马Ⅲ与便秘自我报告量表（selfreported constipation，Con-NRS）的诊断阈值发现，51%患者不符合罗马Ⅲ诊断标准。Coyne等［18］应用PACSYM对500例非癌痛口服阿片类药物每天≥30 mg且超过4周或自我报告便秘的患者调查发现，患者出现与功能性便秘类似的便秘症状。由此可见，由于阿片类药物生理机制作用中枢系统致排便反射减弱；抑制肠道腺液分泌；延缓胃肠道蠕动等影响［19］，出现类似于功能性便秘的症状往往较早，而罗马Ⅲ诊断标准限定时限过长，并不能完全筛选出OIC早期患者。其他诊断标准是否适合OIC的诊断还需进一步研究。

2.2 应用在OIC的诊断相对不规范 通过文献整理发现，目前临床虽有较多的诊断标准及工具，但大多数研究却未使用诊断标准或工具。Epstein等［20］通过问卷调查513例阿片类药物慢性治疗且至少符合OIC 2项症状的患者，结果显示，90%患者反映肠蠕动减弱是所有症状中最主要的表现。Bell等［21］通过网络问卷调查2 430例口服阿片类药物≥6个月的居民，结果显示OIC患者的医疗资源利用率、工作能力、活动障碍及生活质量较非OIC患者低。Slatkin等［22］通过自拟标准纳入阿片类药物镇痛剂量稳定及预期生存1～6个月左右的患者，对比0.15 mg与0.30 mg甲基纳曲酮对便秘的缓解效果，结果比较，差异无统计学意义。周静等［23］通过自拟标准纳入晚期中、重度癌痛的OIC患者，对比开塞露联合生理盐水与肥皂水灌肠的治疗效果，开塞露联合生理盐水效果显著。可见临床研究易忽略OIC的诊断，常以临床经验或患者报告的一系列症状主观诊断。因不规范的应用诊断标准，临床易出现诊疗不足或过度现象。因此，临床需规范相关诊断及评估工具的应用。

2.3 缺乏OIC诊断的金标准 临床现有研究中，并没有一个诊断 OIC的通用标准［24］。Dunlop等［25］根据BFI诊断标准纳入322例非恶性疼痛患者，对比羟考酮与纳曲酮在缓解疼痛、医疗费用及便秘发生情况，结果羟考酮优于纳曲酮。张全花等［26］根据《中药新药临床研究指导原则》标准纳入OIC肿瘤患者，对照组口服芪蓉润肠口服液，观察组按摩大肠、直肠、三焦及便秘点等耳穴，效果优于对照组。张云芳等［27］根据《中医病证诊断疗效标准》标准纳入OIC肿瘤患者，对照组口服酚酞片，观察组口服中医配方通腑汤，观察组疗效优于对照组。杨兴华等［12］根据《WHO化疗药物不良反应》分级标准纳入OIC肿瘤患者，对照组口服果导片，观察组口服小承气汤合增液汤，观察组排便及生活质量较对照组效果更为显著。因此，由于缺乏OIC诊断的金标准致临床现有的研究结果存在差异，降低治疗结果的准确性。未来研究需循证准确性高的诊断标准或工具，为临床研究选择相关诊断标准或工具提供参考。

3 小结

OIC问题已引起国内外学者的高度重视，但有关OIC的研究依然存在一定的局限性。我国缺乏OIC相关诊断标准的同时，应用在临床的诊断相对不规范。经文献整理发现，肿瘤患者OIC护理研究69.44%未使用诊断工具；临床研究39.6%未使用诊断工具，41.58%使用功能性便秘诊断标准，因缺乏OIC相关诊断标准，而无法满足临床研究需求。因此，未来研究重点应研制OIC的诊断标准及工具，或评价现有诊断标准和工具在临床的应用效果及准确性，为临床制定规范性、针对性的治疗方法与护理干预措施提供参考。