急性间歇性卟啉病1例报告

张三梅,邓志华

(山西医科大学第二临床医学院消化科,太原 030001;*通讯作者,E-mail:ykdzh@hotmail.com)

急性间歇性卟啉病(acute intermittent porphyria,AIP)是由于胆色素原脱氨基酶(PBGD)或羟甲基胆素合成酶(HMBS)基因突变导致PBGD酶活性减低,使δ-氨基乙酰丙酸(ALA)、胆色素原(PBG)在体内蓄积的一种常染色体显性遗传病。临床上AIP较罕见,且临床表现无特异性,极易误诊,现将我院收治的1例AIP患者情况报道如下。

1 病例简介

患者,女,43岁,主因“间断腹部剧痛6年余,加重5 d”入院。患者于2010年4月始出现全腹剧痛,以上腹及左侧腹部为主。此后腹痛反复发作,每年发作2-3次,每次持续10-15 d,期间曾行胃肠镜及PET-CT检查均未见明显异常,消化道造影及胶囊内镜显示胃排空延迟、蠕动减慢,曾诊断“腹腔内神经痛”、“癔症”,给予口服吗啡、奥氮平、盐酸度洛西汀等药物止痛等对症治疗,腹痛缓解,2016年11月于西京医院完善尿检及基因检测明确诊断急性间歇性卟啉病。

2017年3月腹痛再次复发,同时出现双腕无力、下垂,伴恶心、呕吐、停止排便、排气,入住我院消化内科。入院查体:T 37.0 ℃,P 106次/min,R 20次/min,BP 112/71 mmHg。痛苦面容。中上腹压痛(+),无反跳痛及肌紧张,肠鸣音1-2次/min,四肢肌张力正常,双上肢近端肌力5级,远端肌力1级,双腕下垂,双手握力差,双下肢肌力正常,病理反射未引出。辅助检查:血常规:白细胞5.10×109/L,血红蛋白浓度121.0 g/L,血小板111.0× 109/L。生化全项:尿素氮6.90 mmol/L,肌酐92.00 umol/L,钾2.99 mmol/L,钠142.0 mmol/L,总胆固醇8.91 mmol/L,甘油三酯1.59 mmol/L,高密度脂蛋白1.87 mmol/L,低密度脂蛋白5.20 mmol/L。血沉40.00 mm/h。胸腹部平片:心肺膈未见明显异常,未见明显肠梗阻及消化道穿孔相应征象。尿液经日晒后阳光下呈红茶色。因无条件静脉输注血红素,给予输注葡萄糖能量支持、交替口服盐酸吗啡缓释片及盐酸氢考酮缓释片止痛、磷酸钠盐导泻、甲钴胺营养神经、补钾及补液等治疗11 d,患者腹痛明显缓解,恶心、呕吐消失,恢复排便、排气,查体双上肢远端肌力2级,病情好转出院。

患者院外遵医嘱高碳水化合物饮食,注意休息,尽量减少身体和心理压力,保持大便通畅,出院至今未再出现急性发作。

2 讨论

2.1 AIP的发病机制及临床表现

AIP是在各种诱因(如某些药物、饮酒、感染、低热量摄入、月经周期等)作用下直接或间接激活肝内ALA合成酶诱导血红素的生物合成,因患者HMBS酶基因缺陷,导致ALA、PBG在体内蓄积[1]。目前认为过量的ALA可通过其直接神经毒性、对GABA能神经系统的影响以及由ALA形成的自由基和活性氧,导致自主及周围神经病变和脑病,从而出现腹痛、恶心、呕吐、便秘、心动过速、高血压、肌无力、呼吸衰竭、癫痫、低钠血症等临床症候群[2-4]。

2.2 AIP的诊断

当患者出现伴有自主神经功能紊乱、低钠血症、肌无力或精神症状的突发腹痛,尿液PBG的排泄超过正常值的5倍以上时,足以开始按卟啉病进行治疗。PBG可通过Waston-Schwartz、Hoesch法进行定性检测[1]。正常尿液PBG浓度1-2 mg/24 h,ALA浓度≤5 mg/24 h[5,6]。DNA分析是确诊AIP最可靠的方法,胆色素原脱氨基酶基因位于11q23.3区,包括15个外显子和2个不同的启动子,目前已发现400多种基因突变,包括错义、无义、移码突变及框内缺失和插入等[7,8]。

2.3 急性期治疗

首先应消除诱发因素,目前卟啉病相关的安全和不安全药物可在互联网上获得(http://www.porphyriafoundation.com)。血红素制剂是从人类红细胞浓缩液中分离纯化而得,包括精氨酸血红素、冻干血红素,用前前者需用100 ml生理盐水稀释,后者需与无菌水重组,3-4 mg/(kg·d),连用3-4 d,病情持续进展时可重复使用[1,9]。葡萄糖可通过过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(PGC-1α)使ALA合成酶表达下调,据目前指南,葡萄糖仅限于腹痛较轻、没有癫痫发作等轻症患者,或无法获得血红素制剂时,用法300-500 g/d[3,10,11]。文献报道[4]对AIP患者采用血液透析、血浆置换、血液灌流治疗后,病情得到明显改善,故可尝试给予上述血液净化治疗。腹痛通常比较剧烈(视觉模拟评分>7),需给予阿片类药物,如吗啡、哌替啶、羟考酮、曲马多、芬太尼;抗炎药可用于轻症患者[1]。恶心、呕吐可给予奥氮平、劳拉西泮[1,12]。癫痫发作可使用安定、加巴喷丁、左乙拉西坦,癫痫持续状态时可给予丙泊酚[11,12]。失眠、焦虑可口服劳拉西泮等苯二氮类药物[11]。幻觉可给予吩噻嗪或奥氮平治疗[1]。

2.4 严重反复发作的治疗

预防性血红素输注[1,12,13]可缓解复发性发作的严重程度和频率,大多数患者的反应良好,长期的治疗可能会导致对外源性血红素的依赖,对血红素的需求由每月一次增加到每周两次。此外,长期使用还可出现铁超载,以及由于含铁血黄素沉着而导致的组织损伤,需监测血浆铁蛋白和转铁蛋白饱和度,放血治疗的耐受性通常较差,可使用铁螯合剂[1,12]。肝移植:大多数手术移植成功,少数患者因感染而死亡[1,12,14]。女性患者还可给与激素疗法,因避孕药可引起急性发作,许多指南不推荐使用,可抑制卵巢功能的促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa),据报道可降低反复发作的严重程度和频率,为减轻其副作用可联合雌激素或减低GnRHa使用剂量[1,15]。

2.5 治疗进展

重组人卟胆原脱氨酶(rh-HMBS)替代疗法对ALA水平及急性期症状无明显影响[1,15],可能是由于rh-HMBS不是针对肝细胞中HMBS酶,故其未来的发展方向应集中于能将有活性的rh-HMBS靶向地输送到肝脏。与腺病毒HMBS转基因治疗相比,腺相关病毒载体可在肝脏中长期转基因表达HMBS,且副作用相对较少,有望成为第一代运载体[17]。小干扰RNA可导致AIP小鼠模型ALA合成酶的mRNA数量减少而阻止急性发作,目前正在进行人类研究[18]。

2.6 结语

随着对AIP认识和诊断的提高,血红素制剂的早期、有效治疗,以及对急性发作的预防,使AIP患者的死亡率大大降低。然而,如果对AIP诊断延迟,急性发作的发病率和死亡率(5%-20%)仍值得注意。故希望通过本例报道,提高临床医师对本病的认识,早诊断、早干预,以改善预后。

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