分化型甲状腺癌碘131治疗后的外周血细胞改变

孔繁巍 综述 赵长久 审校

甲状腺癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，其中分化型甲状腺癌(Differentiated thyroid cancer，DTC)患病人群最为常见。甲状腺癌发病率虽高，但预后较好，10年生存率可达90%以上[1]。中国每年新发甲状腺癌患者近50 000名，并呈持续上升趋势[2-4]。随着影像学技术的发展，甲状腺彩超的普及，甲状腺癌得到了越来越多的关注。目前治疗分化型甲状腺癌的主要方式为手术切除，而非手术治疗方式主要集中在药物治疗、放射治疗、内分泌治疗和免疫治疗等方面。其中，放射性碘131由于在治疗方面禁忌少，不良反应发生率低，方便高效而被广泛应用[5]。然而，不论是体内还是体外，暴露接触放射性碘元素会导致淋巴细胞、红细胞、血小板和细胞因子等数量下降，同时，其还会杀伤外周血细胞，损伤DNA，诱发细胞凋亡，降低免疫防御的能力，严重情况下甚至能导致遗传物质修复异常、骨髓抑制和肿瘤复发转移。因而多数DTC患者对放射性碘元素治疗缺乏安全感，并且抱有恐惧、不安的情绪。因此，为了探究放射性碘131治疗是否真的具有危害性，本文浅析近年来文献中放射性碘131治疗DTC后，外周血细胞、细胞因子、DNA的变化情况及核素治疗现状。

1 放射性碘131治疗原理及现状

放射性碘元素会被大量选择性摄取至甲状腺癌细胞，并释放β射线杀伤周围组织，抑制甲状腺正常功能。碘131成本低，半衰期仅为8天，使其被广泛用于甲状腺癌切除术后有淋巴结转移或术中病灶无法彻底清除的DTC患者。而且，放射性碘131治疗具有方便高效，患者依从性高等特点。但目前仍有一些因素制约其发展：(1)放射性核素治疗选址不佳，尤其是基层及部分二级医院，没有统一规范的衰变池，导致衰变未完全的放射性元素排放至大气；(2)接受放射性碘131治疗后，患者未在缓冲区域停留足够的安全时间即走入人群，碘元素衰变未完全，造成人群的污染，若周围有孕妇和儿童，后果更严重[6]；(3)国内对于甲状腺癌转移病灶的放射性碘元素剂量使用不规范。事实上，一次的碘131治疗并不足够，多数患者可能会长期多次接受大剂量放射治疗，伴随较为常见的不良反应主要包括放射性甲状腺炎、唾液腺炎、肺炎、膀胱炎、龋齿、口腔干燥症、喉头水肿、恶心呕吐、胃肠道等临床不适症状，少数患者甚至会出现骨髓抑制、白血病、不孕不育等并发症[7]。此外，甘氨双唑钠是一种辐射增敏剂，常与放射性碘元素共同使用，但联用后是否能增加患者不良反应发生率仍需探究。

2 放射性碘131治疗对外周血细胞、细胞因子及DNA的影响

2.1 外周血淋巴细胞变化

淋巴细胞(Lymphocytes)由淋巴器官生成，在体内行使重要的免疫功能。T淋巴细胞和B淋巴细胞均需要抗原刺激，从而产生免疫应答，所以又称为抗原特异性淋巴。自然杀伤细胞(Natural killer cell，NK-cell)也属于淋巴细胞。DTC患者外周血中淋巴细胞计数高于健康成年人[8]，这可能与甲状腺切除术术后应激相关。放射性碘131治疗能够导致外周血T淋巴细胞、B淋巴细胞和NK细胞含量下降，CD4+/CD8+比值降低，因而无法产生有效的免疫防御，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，从而引起各种临床并发症。罗全勇等[9]发现DTC患者接受放射性碘131治疗1周后，B淋巴细胞含量明显下降，1个月后CD4+T淋巴细胞含量下降，CD8+T淋巴细胞含量反而上升，CD4+/CD8+比值降低。随着随访时间的逐渐延长，T淋巴细胞、B淋巴细胞含量逐渐恢复至术前水平。范贤东等[10]报道碘131治疗后DTC患者淋巴细胞计数在第7天下降至最低，随后逐渐升高至术前水平。Zhang等[11]报道显示辅助性T淋巴细胞17(Th)和细胞毒性T淋巴细胞(Tc)之间存在着强烈的正相关关系；辅助性T淋巴细胞17和细胞毒性T淋巴细胞17及调节性T淋巴细胞17含量均在碘131治疗后3个月内恢复至正常水平。张王峰等[12]同样报道，在出院随访3个月内的DTC患者，淋巴细胞含量出现下降到升高的变化，但波动范围并不大，且患者未产生明显不适症状。以上研究显示，DTC患者在接受碘131治疗后1周左右淋巴细胞数量降低幅度最大，大多数患者在治疗后3个月，即使不使用药物刺激粒细胞生长，外周血淋巴细胞数量也可恢复至正常范围；此外，全血细胞长期严重下降、免疫抑制和白血病的产生也较少；对于咳嗽、发热、口腔干燥等不适症状，对症治疗均可缓解。目前，NK细胞是肿瘤学领域中研究热点，它不需抗原致敏便可行使免疫杀伤功能，属于固有免疫系统[13]。DTC患者外周血中NK细胞含量与健康人相比，既有增多也有减少的发生，没有统一定论[14]。研究猜测这与手术中对甲状腺组织的牵拉或细胞因子的调节相关。活化的NK细胞会召集巨噬细胞杀伤肿瘤细胞，并且抑制肿瘤的转移浸润。不同类型的恶性肿瘤，NK细胞的含量变化也不尽相同，如肺癌患者外周血NK细胞数量上升[15]，乳腺癌和大肠癌患者外周血NK细胞数量下降[16]，此外，肝癌和白血病患者外周血NK细胞数量也呈下降趋势[17]。也许从NK细胞入手，可能会找到治疗及监测甲状腺癌的新方法。

越来越多的研究发现，放射性碘131治疗后外周血淋巴细胞数量下降，不是因为细胞坏死，而是发生了细胞凋亡。Hamivand等[18]发现碘131放射治疗后外周血淋巴细胞内抗凋亡基因Bcl-2相对表达下降，而凋亡基因Bax相对表达上升，且碘131剂量的高低与细胞凋亡数量成正比。Vrndic等[19]同样认为外周血细胞及淋巴细胞计数的减少并不是辐射直接导致的细胞坏死，而是辐射导致的细胞损伤，经过机体损伤修复机制，诱发细胞凋亡，尤以CD19+B淋巴细胞减少最为明显。此外，中等剂量与高剂量碘131对甲状腺癌细胞杀伤效果并无明显区别，但治疗效果优于低剂量组[20]。然而，进一步准确的使用剂量有待研究，以便协助决策治疗间歇期的长短。

2.2 其他外周血细胞变化

除淋巴细胞外，外周血中还有红细胞、血小板、粒细胞和单核细胞等。外周血红细胞含量的下降会导致血红蛋白下降，而轻度减少患者会出现胸闷、头晕等不适症状，重度减少患者会出现呼吸困难、休克等表现。血小板的减少易增加患者出血风险。粒细胞、单核细胞和淋巴细胞均属于白细胞，在机体遇到感染因素时，数量会激增，并分泌多种细胞因子及杀菌物质，以起到免疫防御功能。放射性碘131治疗的争议在其对血液系统的不良影响，包括对骨髓的抑制作用以及全血细胞的下降。张王峰等[12]研究了80例口服医用无还原剂131I-NaI溶液3.7 GBq治疗的DTC术后患者，通过随访3个月内血细胞含量的变化，发现外周血白细胞、血红蛋白和中性粒细胞含量先下降后升高，随访结束时以上细胞计数均恢复至术前水平。李慧等[21]根据接受碘元素放射量的不同，将DTC患者分为小剂量组(1.11GBq)和大剂量组(3.70～5.55 GBq)，结果发现两组患者在接受放射治疗后，血中白细胞和中性粒细胞含量先升高后下降；两组患者红细胞和血小板含量均在术后第7天显著下降，但两组间差异不明显。此外，治疗期间血细胞数量均在正常范围内变化。范贤东等[10]研究同样指出大剂量组(3.60～5.50 GBq)DTC患者术后2个月，血中白细胞和中性粒细胞含量均出现了先下降后升高的趋势，而小剂量组(1.11～1.50 GBq)患者血白细胞和中性粒细胞含量先升高后下降，但术后2个月血细胞含量均恢复至术前水平。

以上研究指出，DTC患者在接受放射性碘131治疗后，与淋巴细胞含量变化不同的是，多数DTC患者外周血细胞如白细胞和中性粒细胞会出现先上升后下降的波动趋势，而红细胞和血小板含量则是先下降后上升的波动趋势，治疗后1周改变最为明显(主要为粒细胞)。然而，随着疾病的治疗，红细胞、血小板、粒细胞和单核细胞含量会恢复至术前水平，贫血、出血、骨髓抑制发生少，且不易产生严重的并发症，该结果对儿童甲状腺癌患者解释同样适用[22]。事实上，白细胞过度上升的发生原因不排除机体应激、凋亡细胞的吞噬或者是感染的发生。有动物实验研究结果指出不同剂量碘131的照射对大鼠外周血红细胞含量影响不大，而此现象未在人体内发现，这可能与大鼠的造血功能相关[23]。此外，碘131治疗后患者会产生唾液分泌下降、口腔干燥、龋齿和感染等不良反应(多在治疗24～72 h内出现)，不排除与这些不良反应与外周血细胞的变化(尤其是白细胞、粒细胞及淋巴细胞)相关。

2.3 细胞因子及DNA损伤变化

细胞因子由多种细胞分泌，在细胞免疫系统中起着关键作用。与健康成人相比，DTC患者外周血中多种白细胞介素(IL)和转化生长因子(TGF)-β1等细胞因子含量均出现不同程度地升高。Simonovic等[8]研究显示在接受碘131治疗前及治疗后1周内，细胞因子比率(Th1/Th2)与健康成年人相比，差异无统计学意义，然而Th2相关细胞因子(IL-4，IL-5和IL-13)的分泌会减少，并且这种减少与甲状腺功能减退无关。

辐射敏感性表现在DTC患者虽接受相同的放射性碘131治疗，但疗效不同，因为辐射敏感性取决于细胞损伤修复的程度。Cebulskawasilewska等[24]对碘放射治疗后的DTC患者复查发现其外周血细胞DNA的损伤增加，但修复能力却呈下降趋势，存在一定的健康风险。虽然碘131治疗后白血病的发病率明显增加，且较其他类型癌症更为常见。但是放射治疗后继发肿瘤不仅与辐射剂量相关，还与辐射时间、范围、遗传易感性及生活方式相关。Hosseinimehr等[25]用剂量100 μCi的碘131与健康成年人外周血淋巴细胞共同培养2 h后发现，细胞中微核显著增加。该结果说明DNA损伤不仅与氧化应激有关，也可能与血液参数的变化有关。低剂量碘131主要影响DTC患者外周血细胞数量的变化，而中、高剂量碘131会诱发人外周血淋巴细胞微核及染色体畸变的产生。

以上研究说明，DTC患者外周血中多种细胞因子如IL-5、IL-9、IL-13、IL-17、IL-23和TGF-β1含量均较健康成年人增多，利用疾病这个特点，可将细胞因子用于疾病的治疗及监测。碘131治疗后DTC患者外周血细胞中DNA的损伤增加，损伤机制可能与氧化应激相关，且家族中有肿瘤遗传史的患者，存在低效率性DNA损伤修复机制。然而，碘元素的剂量与人外周血淋巴细胞微核发生率、染色体畸变之间的关系，仍需进一步研究。

3 放射性碘元素治疗效果及预后

DTC发病率虽高，但诊断治疗并不困难，而且恢复快，预后好。目前，DTC的诊疗方案主要以手术为中心，辅助结合其他治疗方式。核医学作为非手术治疗的一种，在普外科应用广泛，且绝大部分病人治疗效果好，不良反应发生率低。将放射性碘131治疗用于甲状腺癌术后有淋巴结转移的患者，主要是由于碘131不仅能够有效地抑制肿瘤细胞增殖及转移，而且能够提高手术治疗有效率，减少患者复诊次数。在中日友好医院和中山大学肿瘤防治中心等三级甲等医院中，甲状腺癌切除术后五年生存率与国外数据基本持平[26]，该结果说明真正导致我国整体甲状腺癌术后生存率低的原因在于二级医院及基层医院的非规范化流程的治疗，包括对于手术禁忌症、抗甲状腺药物及放射性碘元素的应用掌握不佳。

4 小结与展望

国内开展放射性碘元素治疗已有50年的历史，其应用对患者的健康状况的改善是毋庸置疑的。多数患者在接受放射治疗后并无严重并发症的产生，只会出现短暂的外周血白细胞、血红蛋白、血小板、中性粒细胞和淋巴细胞含量的波动。淋巴细胞含量下降以B淋巴细胞为主，白细胞含量下降以粒细胞下降为主。如果术后谨遵医嘱，3个月后大部分患者外周血细胞能够恢复至治疗前水平，但如果在早期纠正紊乱状态，能够加快疾病的转归。此外，放射性碘131治疗后骨髓抑制、肿瘤复发转移以及诱发新肿瘤较为少见。总之，甲状腺癌切除术后应用放射性碘131辅助治疗具有充分的循证医学证据，是一种安全有效的治疗方式。