肥胖与结直肠癌发病机制的研究进展

刘宏涛 张彤彤 综述 刘雁军 审校

由于生活方式以及饮食习惯的改变，世界范围内的肥胖发生率呈逐年升高的趋势，2015年，全球范围内的肥胖儿童和肥胖成人分别为1.077亿和6.037亿，儿童的肥胖率为5%，成人则高达12%，虽然说儿童的肥胖率低于成人，但增长速度却是高于成人的，而因为人口多的缘故，中国已经成为肥胖人数最多的国家。肥胖与结直肠癌关系密切，最新的流行病学研究表明，在BMI每增加5的情况下，结直肠癌的患病风险增加9%[1]。肥胖所致结直肠癌的发病机制已经成为医学研究的热点，近年来也有不少国内外专家学者进行了相关的动物实验及临床研究，并对其机制进行了探索，发现肥胖可以从多个方面促进结直肠癌的发生、发展并影响其预后。

1 肥胖促进结直肠癌发生发展的相关因素

脂肪细胞具有内分泌功能，它所分泌的瘦素、脂联素、炎症因子以及miRNA统称为脂肪因子。脂肪因子对肿瘤的作用具有两面性，即一部分脂肪因子可以促进肿瘤发生，另一部分脂肪因子可以抑制肿瘤的发生。此外，肥胖患者体内某些微量元素和维生素的失衡也影响着结直肠癌的发生发展。

1.1 脂联素

脂联素是由脂肪细胞分泌并在脂肪组织中大量表达的一种脂肪细胞因子，具有参与调节血糖水平以及脂肪酸分解的作用。肥胖者脂联素水平降低，当体重下降时脂联素水平才有所回升，这或许是因为肥胖患者往往会伴有胰岛素抵抗，使脂联素的浓度降低的缘故[2]。结直肠癌的患病风险随着血清中脂联素的水平降低而升高，且相比于正常组织，结直肠癌组织的脂联素水平会有明显下调[3]。在结直肠癌小鼠模型上，脂联素不仅能够降低胰岛素水平，还能够通过促进p21/p27表达，使细胞周期停滞，抑制癌细胞增殖[4]。此外，结肠癌细胞的体外培养表明，脂联素通过氧化应激反应促进癌细胞的凋亡[5]。因此，在肥胖患者体内，因为脂联素水平的降低，其对结直肠癌的抑制作用将被削弱，从而更有利于结直肠癌的发生发展。

1.2 瘦素

瘦素是由肥胖基因编码的由167个氨基酸组成的激素蛋白，具有调节能量平衡和脂肪储存的功能。肥胖的发生与瘦素密切相关。研究显示，绝大多数肥胖患者伴有瘦素的继发性抵抗以及瘦素水平的升高[6]。高表达的瘦素能够促进血管的形成、细胞的增殖分化以及细胞的侵袭性，为肿瘤发生发展提供有利条件[7]。另外，瘦素还可以通过激活JAK/STAT以及PI3K/AKT信号通路促进结直肠癌细胞的增殖与生长[8]。所以，肥胖患者因为长期的瘦素抵抗导致瘦素浓度的升高，进而促进了结直肠癌的发生发展。

1.3 炎症因子

随着肥胖的发生，脂肪细胞还会发生促炎因子和抑炎因子的差异性表达，从而导致TNF-α、IL-6等促炎因子占据主导地位[9]。与急性炎症不同，脂肪细胞所介导的炎症为慢性炎症，时间一长便会引起细胞的恶化和癌症的发生[10]。NF-κB信号通路与结直肠癌发生和发展密切相关，通过介导激活该信号通路，TNF-α能够促进表皮细胞向间质细胞转化相关蛋白的表达以及结肠癌细胞的侵袭和转移[11]。人的结直肠癌肿瘤干细胞对肿瘤微环境的形成至关重要，体外培养发现，该细胞能够分泌大量的IL-6，并通过活化IL-6R/JAK/STAT3信号通路，进而促进结直肠癌的发生发展[12]。

1.4 miRNA

miRNA是在真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA，肥胖患者miRNA的表达往往失调。以目前研究比较明确的miR-27a和miR-143的为例，肥胖患者miR-143的水平低于体重正常者[13]，而miR-27a的表达水平则高于体重正常者[14]。异常表达的miRNA还在结直肠癌的发生发展中起着重要的作用。如miR-143不仅能够通过抑制KRAS基因的转录，进而抑制肿瘤细胞的生长，还可以通过作用于目标基因CYR61和MACC1抑制结肠癌的生长和转移[15]；而miR-27a则能够通过作用于目标基因SFRP1促进结肠癌细胞的侵袭和转移[16]。但因miR-143在肥胖者身上持续低表达，miR-27a持续高表达，故而miR-143对结直肠癌的抑制作用减弱，而miR-27a对结直肠癌的促进作用增强。

1.5 微量元素

锌和铜是人体所必须的两种极重要的微量元素，而对于肥胖患者来说，两者之间的比例常常失衡。与体重正常的人相比，肥胖患者血清中锌的含量降低[17]，铜的含量升高[18]。另外，在对美国5 404名儿童和青少年的研究中还发现，血清中铜的水平和体重呈正相关，而锌的水平和体重则呈负相关[19]。锌离子受体是结直肠癌的保护因素[20]。生理浓度的锌离子可以抑制肿瘤细胞过度激活的钙离子信号，却不会对正常细胞造成影响[21]。而通过与重组人丝裂原活化激酶1(MEK1)的结合，铜离子能够促进细胞外信号调节激酶1/2(ERK1/2)的磷酸化，进而增强BRAF基因(V600突变)所介导的信号通路的活性、促进结直肠肿瘤细胞增殖[22]。

1.6 维生素

维生素是维持人体生命活动必须的一类有机物质，并与肥胖的关系密切。研究显示，大多数肥胖患者伴随有维生素D和维生素C的缺乏[23-24]。维生素的缺乏与结直肠的发生密切相关。对于部分进展期的结直肠癌腺瘤来说，维生素D3的补充具有预防腺瘤继续进展的作用，只是这种保护会随着维生素D受体基因型的变化而变化[25]，此外，维生素D还可以通过促进MEG3基因的表达，进而抑制结直肠肿瘤的发生发展[26]。高剂量的维生素C则能有效地抑制小鼠机体中携带KRAS和BRAF突变基因的结直肠肿瘤[27]。因此，维生素D和维生素C作为结直肠癌的保护性因素，一旦缺乏，将会对肥胖患者造成更为不利的影响。

2 肥胖促进结直肠癌发生发展的相关机制

除了脂肪因子以及某些微量元素和维生素的作用，肥胖还可以通过胰岛素抵抗、氧化应激反应和肠道微生物紊乱等多种机制对结直肠癌的发生发展产生影响。

2.1 胰岛素抵抗

胰岛素抵抗是以胰岛素生物学效应性下降或丧失产生的一系列以脂肪、糖、蛋白质代谢紊乱以及细胞增殖、分化、蛋白质合成和调节等功能受损为表现的一种综合性病理状态。肥胖与胰岛素抵抗的发生往往相伴[28]。随着体重的增加，机体脂肪细胞的数量或体积增加，进而导致胰岛素水平的升高和胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗又会导致高胰岛素血症以及IGF-1的升高[29]。研究显示，结直肠癌组织中不仅富有胰岛素，还聚有大量的IGF-1受体[30]。增加的胰岛素以及IGF-1可通过丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路促进结肠癌细胞增殖，减少其凋亡，从而对结直肠癌的发生发展起到促进作用[31]。故而肥胖可能通过胰岛素水平的升高和胰岛素抵抗促进结直肠癌的发生发展。

2.2 氧化应激反应

肥胖或高脂饮食可通过线粒体功能的改变引起机体氧化应激水平的增高。脂肪酸在线粒体里面进行氧化磷酸化的过程中，常常伴随有活性氧(ROS)的产生，而肥胖和高脂饮食则会加重ROS的生成[32]。自由基作用于脂质后所产生的过氧化产物具有致癌效应[33]。在纤维原细胞存在的微环境下，结肠癌细胞通过氧化应激反应诱导癌细胞自噬，从而促进癌细胞自身的发展[34]。H2O2是较为活泼的一种活性氧，将H2O2和结肠癌细胞在体外进行混合培养，结果发现低浓度(50～300 μM)的H2O2可以通过增加Wnt信号通路中目标基因LGR5的表达，促进结直肠癌细胞的增殖[35]。所以，肥胖患者因为氧化应激水平的升高，患结直肠癌的风险也升高。

2.3 肠道微生态紊乱

肠道菌群在BMI不同的个体之间存在着明显的差异，研究显示，与BMI正常的个体相比，肥胖个体的肠道内拟杆菌门比例偏低，厚壁菌门和梭杆菌门比例偏高[36]。大鼠结直肠癌模型研究显示，结直肠癌中厚壁菌门和梭杆菌明显多于对照组。此外，与健康者相比，结直肠癌患者体内梭杆菌门和厚壁菌门也显著增加[37]。梭杆菌属通过作用于Toll样受体4(TLR4)以及特殊的microRNAs激活癌细胞自噬，从而提高自身对化疗药物的抵抗力[38]。总体来说，肠道微生态紊乱与肥胖以及结直肠癌的发生发展是密切相关的，但特异性的致癌菌群及其致癌机制仍有待进一步的实验研究。

3 小结与展望

肥胖是一种慢性炎症，随着肥胖的发生，TNF-α、IL-6等促炎因子分泌增加，进而促进结肠上皮细胞的恶化。此外，肥胖的发生还会引起瘦素浓度的升高，进而导致高胰岛素血症和胰岛素抵抗，而胰岛素浓度升高又会刺激瘦素分泌。如此循环，胰岛素抵抗进一步增强，瘦素水平进一步升高，也就加速了结直肠癌的进展。另一方面，肥胖者体内胰岛素抵抗增强又会导致脂联素分泌减少，使其对结直肠癌发展的抑制作用减弱。氧化应激反应中所产生的过氧化产物在致癌的同时又促进了结直肠癌的发展。miRNA表达失调使得miR-143对结直肠癌的抑制作用减弱，miR-27a对结直肠癌的促进作用增强。肠道微生态失衡则是通过某些致癌菌种的丰度提高，从而促进结直肠癌的发生发展。而作为结直肠的保护性因素，维生素C、维生素D和微量元素Zn的补充将会给肥胖患者带来很大的益处。当然，目前的证据还是不足的，肥胖促进结直肠癌发生发展的机制仍然需要大量具有说服力的研究来阐述。