丙肝治疗步入高效短疗程新时代

潘锋

由中国研究型医院学会肝病专委会、解放军第三〇二医院主办的“第五届肝纤维化肝硬化诊疗新进展论坛暨中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组成立大会”于2017年11月24日至26日在北京举行。多位国内外知名专家就当前慢性丙型肝炎（HCV）治疗、肝纤维化肝硬化领域中的前沿技术和热点问题作了专题报告和研讨。

解放军第三〇二医院硬化诊疗二中心（以下简称“本中心”）主任陈国凤教授在接受记者采访时说，近年来，医学界在直接抗病毒药物（DAAs）治疗HCV感染方面取得了里程碑式的进步，不仅副作用小、禁忌证少，而且疗程更短，特别是疗效大幅度提高，患者获得持续病毒学应答（SVR）率逼近100%；因此，2030年消灭丙肝，已成为越来越可以看得见的目标。

早治疗患者获益更多

陈国凤教授介绍说，自2003年到2012年，中国丙肝患者上报人数增加了10倍，此后每年新报告病例20万以上。目前中国丙肝感染者约有1000万人，其中一般人群的丙肝感染率为0.43%，约有500多万人；而一些特殊的高危人群感染率更高，包括静脉吸毒者、同性恋者和透析患者等，如在静脉吸毒人群中，丙肝的感染率可高达60%至90%。当前，我国高危人群丙肝人数超过400万人；此外，我国还有一些丙肝高流行地区，如河北围场、辽宁朝阳、吉林延吉等地区，这些局部地区丙肝流行率高，感染人数较多。科学研究证实，丙肝分为6个基因型，中国人以1、2、3、6型为主，其中1b型占60%左右。

陈国凤教授说，丙肝感染后大多数患者没有任何症状，被称为“隐匿的杀手”。丙肝由于没有特殊的臨床症状，因此很容易被忽视。急性丙肝感染后，随着病情的进展，55%至85%的患者都会发展成为慢性肝炎，约20多年后出现明显的肝纤维化和肝硬化。丙肝一旦发展成肝硬化，将引发腹水、消化道出血、肝癌等严重并发症，其中每年有2%至4%的人会发生原发性肝癌（HCC）。陈国凤教授特别强调，丙肝治疗与不治疗、早期治疗与延缓治疗，其结局是完全不一样的，早期治疗可以减少HCV患者肝脏不良事件。一项来自日本的研究显示，立即治疗的患者，代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化、肝细胞癌、肝脏相关死亡明显低于7年以后治疗的患者。

在2017年美国肝病研究学会（AASLD）年会上，来自美国华盛顿大学的George N. Ioannou在“Presidential Plenary （Clinical）”专题中报告的一项最新研究成果表明：DAAs治疗取得SVR后可以使慢性HCV感染者的HCC发生风险下降71%。George N等通过总结1999年至2015年6年间使用干扰素、DAAs联合干扰素以及单独DAAs治疗慢性HCV感染的大样本病例研究，再次证实慢性HCV感染应用DAAs药物和以干扰素为基础的抗病毒治疗，只要取得SVR，都可以明显降低HCC发生危险率，并且二者的降低程度是相当的。这一研究为丙肝抗病毒治疗可以降低HCC发生率提供了有力的支持。此外，其他公布的多项研究也显示，干扰素和DAAs治疗丙肝患者获得SVR后，都可以减少肝硬化和肝癌的发生率。

丙肝治疗路漫漫

“丙肝治疗技术的进步经历了一个很漫长的过程。”陈国凤教授说，丙肝抗病毒治疗始于20世纪90年代初期，经历了20多年的漫长过程。从早期干扰素治疗，到干扰素和利巴韦林联合使用，再到DAAs联合干扰素联合利巴韦林，最后到现在的全口服DAAs，共经历了4个不同的阶段，每个阶段都不同程度地提高了丙肝的治愈率；特别是近年来全口服DAAs临床应用进展迅速，疗效也大幅度提高。

陈国凤教授介绍，1992年临床开始使用普通干扰素治疗，疗效较低，SVR率只有百分之十几。此后，使用普通干扰素联合利巴韦林治疗，疗效有了明显的提高，SVR率达到了30%至40%。随着一周注射一次的长效干扰素聚乙二醇干扰素的问世，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗，使治疗丙肝的疗效进一步得到提升，国外SVR率可达到50%至70%。由于中国人群的白介素28B基因型以C/C型为主，对干扰素的疗效优于欧美国家，因此SVR率可以达到70%至80%。但干扰素和利巴韦林的副作用也造成部分患者无法坚持治疗。干扰素常见的副作用主要包括全身乏力、发烧等流感样症状；白细胞减少、血小板降低；脱发、消瘦、皮疹、过敏等；利巴韦林主要副作用有贫血和过敏等；晚期肝硬化病人、严重的心脏病、肾脏病、血液病等患者也是干扰素治疗的禁忌证。正是由于干扰素和利巴韦林的这些缺陷和局限性，即使诊断明确，仍有为数众多的丙肝患者尚未得到有效治疗。

2011年DAAs药物的出现，开启了丙肝高效短疗程治疗的新时代。陈国凤教授介绍，丙肝病毒包括结构蛋白和非结构蛋白。DAAs是针对丙肝病毒非结构蛋白的3个功能区研发的药物，包括NS3/4A蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂和NS5B抑制剂。使用DAAs后，可以达到终止丙肝病毒继续复制的目的，从而消除病毒持续感染而治愈丙肝。目前，DAAs治疗有多种不同的组合，多数都是针对2个位点的，如蛋白酶抑制剂联合NS5A抑制剂，NS5A抑制剂联合NS5B抑制剂，也有少数是同时针对3个位点的药物。2011年第一代DAA抗病毒药物蛋白酶抑制剂问世，与干扰素和利巴韦林联合使用提高了一部分患者的疗效，解决了部分难治性丙肝的治疗问题，但其疗效远未达到满意水平。

此后，随着新药的研发和治疗的优化，得益于DAAs研究的不断深入，SVR率得到大幅度提升，超过了90%。2013年，国际上陆续研制出多种针对HCV非结构蛋白区域的蛋白酶抑制剂、NS5A抑制剂、NS5B抑制剂。2014年起，世界上多个国家开始使用全口服DAAs治疗慢性HCV感染，并将疗效进一步提升到了95%以上，而且也使那些既往不能进行抗病毒治疗的肝硬化失代偿期患者、干扰素不耐受及无应答患者得到了有效治疗，干扰素和利巴韦林不再使用。2016年，DAAs治疗的疗效进一步提升，SVR率达到98%至99%，逼近100%，使得根治HCV感染成为可能，丙肝也不再是缩短患者寿命、降低生活质量的可怕疾病。endprint

陈国凤教授说，由于丙肝有6个基因型，此前丙肝DAAs治疗还需要检测患者的基因型，针对不同的基因型使用不同的药物。现在国际上已有了泛基因型DAAs药物，这对于偏远贫困地区，缺乏基因分型检测条件的基层医院的丙肝患者的治疗具有十分重要的意义。

陈国凤教授总结道，经过20多年不断探索，丙肝治疗的有效率从干扰素时代的约70%到现在已接近100%，疗效越来越好，疗程也越来越短。DAAs从刚开始的24周疗程减少到12周，对于初治的患者、病情不复杂的患者，通过DAAs强效治疗8周就可治愈。DAAs一天一粒，口服更方便，且副作用明显减少。DAAs治疗基本没有禁忌症，重症患者使用也几乎不受任何限制，惠及了更多的丙肝人群。丙肝治疗方案还在不断优化，除了每日单次口服外，正在朝着泛基因型、更短疗程、100%有效、无副作用、患者普遍能够负担得起的方向发展，相关药物超过30种。目前，已有多个DAAs药物向CFDA提交了注册申请，将给中国丙肝患者带来更多的治疗选择。

来自真实世界的研究

陈国凤教授继续介绍说，本中心的前身是慢性肝病科，现已形成了肝纤维化早期预测和阻断，以及病毒性肝炎抗病毒治疗的医疗特色。2009年成立肝纤维化无创诊疗中心，开展肝纤维化的无创诊断，引进了国际上最先进的无创肝纤维化检查仪（FibroScan），是国内第一家将瞬时弹性扫描技术正式应用于临床的单位，通过仪器设备，根据肝脏的硬度，结合病史等，推测肝纤维化程度；避免75%的患者穿刺，实现无创替代有创，使患者以最小经济负担获得最大疗效，至今已完成检测30余万例，位居世界第一。本中心在肝纤维化肝硬化早期预测方面做了大量探索，建立了肝纤维化无创综合诊断模式和个体化治疗方案，制订了肝硬化及并发症，包括上消化道出血、腹水、肝性脑病、肝肾综合征等的诊、治、防综合方案。

在抗病毒领域，本中心率先在国内开展乙肝及丙肝的抗病毒治疗。多年来本中心在慢性乙型肝炎、丙型肝炎的分子生物学发病机制方面进行了长期的基礎和临床研究。对慢性乙肝抗病毒治疗的适应证、禁忌证、治疗时机和疗程把握精准；与香港天下仁心廖家杰教授合作，在国内率先开展DAAs抗丙肝病毒治疗，大大提高了抗病毒治疗的成功率，部分研究成果领先于亚太地区，走在了世界前列。同时，本中心对各种肝病导致的转氨酶升高、黄疸待查、肝纤维化、肝硬化的诊断和治疗具有丰富的临床经验，慢性肝病、肝纤维化的诊疗处于国际领先水平。

近年来，本中心开展了多项针对丙肝治疗的真实世界的研究。在“基因1b型中国丙肝患者12周DAAs治疗研究”中发现，缩短一半治疗周期，从24周减少到12周，也能取得同样好的治疗效果，并可节省50%的治疗费用，这一研究领先于欧美的短疗程的探索。在“3种DAAs药物联合3周治疗临床探索”研究中，将18个病例分为3组，均获得了100%的疗效，3周丙肝得到彻底治愈。这一小样本的探索性研究带来的启示是，DAA治疗可以使疗程更短、费用更节省。“HCV/ HBV感染患者DAAs治疗后HBV再激活研究”文献被美国FDA引用，也是亚洲地区唯一被引用的参考文献。“DAAs治疗后HBV再激活meta分析”是对所有已发表的乙肝丙肝共感染人群的文献所做的统计学分析，研究结果在《肝脏》杂志发表，在业内产生较大影响。在“HCV治疗中国的药物经济学研究”方面，发现对于丙肝肝硬化人群、尤其是干扰素治疗无效、复发的人群，DAA药物治疗性价比是比较高的。在“DAAs与干扰素治疗可以降低肝癌的发生率研究”中发现，两者肝癌的发生没有差异。上述研究促进了本中心临床科研水平的提高。

经过不断努力和积极探索，近年来本中心取得了长足进步。2015年陈国凤教授团队将慢性乙肝长期抗病毒治疗和肝纤维化无创检测临床研究相结合，证明慢性乙肝长期抗病毒治疗可以逆转肝纤维化和肝硬化，这一研究荣获军队医疗成果二等奖；此外，本中心还在慢性丙型肝炎糖代谢异常、肝硬化临床不良结局的预测、自身免疫性肝病的临床特点总结等方面获得军队医疗成果三等奖3项，这标志着本中心的临床科研水平上了一个新台阶。

面对挑战，探索永不停止

陈国凤教授坦言，DAAs将丙肝治疗效果提升到了一个前所未有的高度，但现阶段丙肝治疗还面临着诸多挑战。一是病情重，患病时间长。年龄大的患者，除了有丙肝肝纤维化、肝硬化问题，还可能伴有其他脏器损害如心脑血管病疾病，多个疾病共存，多种药物联合使用出现的药物相互作用问题，有可能对丙肝的疗效产生影响，更有可能增加药物不良反应。二是需要通过肝脏代谢的DAAs药物，当患者存在严重的肝损害时，药物暴露量会增加，可能增加患者肝脏疾病风险。DAA蛋白酶抑制剂目前对于严重的肝病，失代偿期肝硬化的患者是禁忌使用的，对有严重肾功能损害的患者，目前使用的证据也是有限的。三是病毒重叠感染问题，如丙肝同时感染了艾滋病或乙肝，而在中国丙肝重叠感染乙肝更为常见。虽然这部分人群以丙肝为主，乙肝病毒复制处于一种比较弱的状态，但当抗丙肝治疗丙肝病毒被消除后，乙肝病毒有可能再激活，导致乙肝发作。因此，对于丙肝乙肝重叠感染的患者，在丙肝的治疗过程中要密切监测乙肝，及时发现，及时治疗。在乙肝的高流行区，要常规进行乙肝表面抗原的检查，必要时丙肝乙肝同时治疗。2016年，美国FDA发布的“黑框警告”也提示，DAA药物治疗丙肝要防止乙肝的再激活。同时，由于全口服DAAs药物临床使用时间不长，只有短短3年多，积累的临床数据仍然不多，尚有许多难题有待解决。四是丙肝知晓率低，漏诊率高，诊断率低，治疗率低。由于丙肝进程隐匿，容易被大多数患者忽视，甚至出现肝硬化后才到医院治疗。一些非专科的医生由于不了解丙肝治疗新进展，仍然停留在干扰素治疗时代，不能给患者正确的指导建议。“这才是最大的挑战。” 陈国凤教授说。

在这次论坛上，中国研究型医院学会肝病专业委员会主任委员、解放军第三〇二医院杨永平教授宣布，中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组成立，陈国凤教授担任首任学组组长。陈国凤教授在谈到学组成立后的工作时说，肝纤维化学组成立后，将瞄准世界肝病领域防治前沿，促进肝纤维化领域内的学术交流、协作，组织和实施肝纤维化相关药物的临床研究，为推广肝纤维化临床特色诊疗技术创新与实践搭建高水平的学术平台。学组今后的主要工作一是加强肝纤维化无创诊断技术研究。现在虽然肝纤维化无创诊断技术有了一些进展，但诊断还不十分精准，还需要加强基础和临床探索，在现有仪器设备基础上，通过与血清学检测和CT等的结合，做到肝纤维化无创诊断更精准。二是不断提高各类肝病的诊疗水平。目前，学组不仅拥有国内顶尖的知名专家，还联合了许多基层医院，通过下基层巡诊、巡讲等形式，把抗病毒治疗的最新知识、最新《指南》推广下去；同时，学组还将利用基层医院病例多的优势，开展多中心临床研究，共同提高我国肝纤维化和肝炎的临床科研水平。

专家简介

陈国凤，女，主任医师，医学博士，博士研究生导师。现任解放军第三〇二医院肝硬化诊疗二中心主任。曾师从著名肝病学专家陈菊梅教授、张玲霞教授，擅长各型慢性肝病的诊断、鉴别诊断和治疗，对肝纤维化的无创诊断、肝硬化的抗纤维化治疗、抗病毒治疗有较深研究。近5年发表统计源期刊论文40篇、SCI论文14篇，主编专业书籍2部，获全军医疗成果二、三等奖5项。系中国研究型医院学会肝病专委会副主任委员，全军科学委员会营养学专委会副主任委员，中国研究型医院学会肝病专委会肝纤维化学组组长，中国肝炎基金会专家组成员，中华医学会肝病学分会肝纤维化学组委员，研究性医院学会营养学专委会常委，中央军委保健委员会会诊专家。endprint