DPP—4抑制剂对老年2型糖尿病合并阿尔茨海默病患者认知功能的影响

靳丽娜

[摘要] 目的 研究二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑磷酸西格列汀对老年2型糖尿病合并阿尔茨海默病（AD）患者认知功能的影响。 方法 根据随机数字表法将2016年2月～2017年2月北京市东城区社区卫生服务管理中心辖区内80例2型糖尿病合并AD患者分为两组，每组各40例。对照组在原有治疗方案的基础上加用安慰剂，观察组在原有治疗方案的基础上加用磷酸西格列汀。对两组治疗前和治疗6个月后血糖、认知水平进行评估分析。 结果 两组治疗前空腹血糖（FBG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、简易智力状态检查量表（MMSE）评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，观察组FBG、HbA1c较治疗前显著降低（P < 0.05），MMSE评分较治疗前显著升高（P < 0.05）；对照组FBG、HbA1c较治疗前显著降低（P < 0.05），MMSE评分治疗前后差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，观察组MMSE评分高于对照组（P < 0.05），但两组FBG、HbA1c水平比较差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 DPP-4抑制剂能显著改善老年2型糖尿病合并AD患者的认知功能。

[关键词] 2型糖尿病；阿尔茨海默病；二肽基肽酶4抑制剂；认知功能；磷酸西格列汀

[中图分类号] R58 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（b）-0135-04

[Abstract] Objective To study the impact of dipeptidyl peptidase 4 （DPP-4） inhibitor Sitagliptin Phosphate on the cognitive function of elderly patients with type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease. Methods Eighty patients with type 2 diabetes mellitus and Alzheimer disease in Community Health Service Management Center of Dongcheng District in Beijing City from February 2016 to February 2017 were divided into two groups by random number table method， with 40 cases in each group. On basis of original therapeutic regimen， the control group was added with placebo， while the observation group was added with Sitagliptin Phosphate. The levels of blood glucose and cognitive function of the two groups were evaluated and analyzed before treatment and after treatment for 6 months. Results There were no significant differences of fasting blood glucose （FBG）， glycated hemoglobin （HbA1c）， and scores of mini-mental state examination （MMSE） between the two groups before treatment （P > 0.05）. After treatment， the FBG and HbA1c in observation group were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， the scores of MMSE were significantly higher than those before treatment （P < 0.05）. After treatment， the FBG and HbA1c in control group were significantly lower than those before treatment （P < 0.05）， while there was no statistically significant difference of MMSE scores before and after treatment （P > 0.05）. After treatment， the scores of MMSE in observation group were significantly higher than those of control group （P < 0.05）， but there were no statistically significant differences of FBG and HbA1c between the two groups （P > 0.05）. Conclusion DPP-4 inhibitor can significantly improve the cognitive function of elderly patients with type 2 diabetes mellitus and AD.

[Key words] Type 2 diabetes mellitus； Alzheimer disease； Dipeptidyl peptidase 4 inhibitor； Cognitive function； Sitagliptin Phosphateendprint

2型糖尿病（T2DM）是以胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素抵抗为特征和慢性高血糖为突出表现的疾病。阿尔茨海默病（AD）是一种常见于老年人群的进行性加重的神经系统退行性疾病，AD患者脑组织退行性变最终损害身体的基本功能。流行病学调查显示T2DM导致AD风险增加2～5倍[1]。近年研究发现AD和T2DM有共同的特征，如老化过程、退行性变、高胆固醇血症、代谢紊乱、蛋白磷酸化失调、血管异常、氧化应激增强等。一些研究表明，抗糖尿病治疗对改善AD患者认知功能有一定作用[2-3]。治疗T2DM的新药——DDP-4抑制剂，如西格列汀和沙格列汀，通过抑制胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide1，GLP-1）分解，发挥降糖作用。目前动物试验已有应用DPP-4抑制剂改善认知功能障碍的报道，一项在高糖高脂模型大鼠中的试验证明，西格列汀不仅能提升胰岛素敏感性，还能改善认知障碍，提高海马神经发生，减少氧化应激，发挥神经保护作用[4]。而口服DPP-4抑制剂用于老年T2DM合并AD患者的认知功能影响研究尚少，本研究对80例T2DM合并AD患者治疗前后的效果进行评估，为此类人群的治疗方式提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年2月～2017年2月北京市东城区社区卫生服务中心（以下简称“我中心”）辖区内80名T2DM合并AD患者作为研究对象，年龄60～85岁。纳入标准：①符合1999年WHO糖尿病诊断标准[5]，有典型糖尿病症状，随机血糖高于11.1 mmol/L；②符合美国《精神疾病诊断和统计手册》[6]中AD的诊断标准，选择MMSE评分≥10分的患者；③年龄60～80岁；④患者临床资料完整，积极配合治疗，并签署知情同意书。排除标准：①严重心血管、肝、肾功能不全患者；②1型糖尿病患者；③血管性痴呆，物理、化学因素及颅内占位性病变引起的痴呆患者；④长期嗜酒、吸毒，滥用精神性药物患者；⑤过敏体质及对多种药物过敏者。本研究已取得我中心医学伦理委员会审核通过，将入组患者采用随机数表法分为观察组和对照组，各40例。两组年龄、性别比、体重指数（BMI）比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

1.2 方法

入组患者既往使用一种或多种降糖药物，包括但不限于磺脲类胰岛素促泌剂、非磺脲类胰岛素促泌剂、α-糖苷酶抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂、胰岛素及胰岛素类似物。观察组在原有治疗方案的基础上加用磷酸西格列汀（磷酸西格列汀片，英国默沙东有限公司，生产批号：20160112，规格：100 mg×14片），100 mg/次，1次/d，连续治疗6个月。对照组维持原有治疗方案，调整降糖药物剂量，并加用安慰剂。

1.3 观察指标

1.3.1 认知功能测试 受试者于安静环境中，不受外界因素干扰，使用国际通用的认知测试量表——简易智力状态检查量表（MMSE）对其认知功能进行评估[7]。参与试验医师经过集中培训，统一调查方法，测试并记录检测结果，严格控制试验质量。MMSE检查包括5个认知领域：定向力、记忆力、注意力和计算力、回忆能力、语言能力，共有11道题，30个单项，回答正确者1分，回答错误或不回答者得0分，量表总分30分。贾建平等[8]的评分标准将MMSE得分<27分定义为认知功能障碍，并把痴呆严重程度分级为：轻度，MMSE≥21分；中度，MMSE 10～20分；重度，MMSE≤9分。

1.3.2 血糖检查 第0个月和第6个月进行检查，所有受试者均空腹11～15 h，检查前2 d避免进食高糖、高脂等食物。于次日上午7：00～9：00抽取静脉血，用Beckman AU5800全自动生化分析仪检测空腹血糖（FBG）；采用Audicom AC6600全自动糖化血红蛋白分析仪测定糖化血红蛋白（HbA1c）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对结果进行分析。服从正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

治疗前，两组FBG、HbA1c、MMSE评分比较差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，观察组FBG、HbA1c较治疗前显著降低（P < 0.05），MMSE评分较治疗前显著升高（P < 0.05）；对照组FBG、HbA1c较治疗前显著降低（P < 0.05），MMSE评分有稍许降低，但差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，观察组MMSE评分高于对照组（P < 0.05），但两组FBG、HbA1c比较差异无统计学意义（P > 0.05）。见表2。

3 讨论

T2DM是最常见的糖尿病类型，也是现代社会重要的公共健康问题之一。近年来越来越多的研究表明，老年糖尿病患者认知功能损伤可能是长期高血糖的结果[9-10]。研究显示，当患者确诊为T2DM时，已经出现了神经细胞的凋亡，随着时间的推移，病情加重，患者认知功能持续恶化，最终发展为AD。AD患者脑内胰岛素信号异常，导致胰岛素受体功能障碍，致使β淀粉样蛋白（Aβ）沉积。高血糖致使神经元大量缺失，神经细胞凋亡，对AD患者神经退行性病变有明显的促进作用[11-14]。因此，抗糖尿病药物对认知功能的改善得到了广泛关注。而目前相关的临床研究较少，Rizzo等[15]进行了一项回顾性研究，入选240例轻度认知损伤的老年糖尿病患者，评估DPP-4抑制剂（西格列汀、维格列汀或沙格列汀）联合二甲双胍对比磺酰脲类降糖药对认知功能的影响，随访2.4年，結果表明，接受DPP-4抑制剂治疗的患者血糖控制更佳，并且认知功能损伤更少。但该研究基于联合用药治疗，缺少对DPP-4抑制剂单药进行亚组分析，存在一定的局限性。

DPP-4参与胰岛素下游信号调节，应用DPP-4抑制剂能改善神经元胰岛素受体功能和脑线粒体功能，纠正葡萄糖代谢异常，减缓氧化应激等[16-17]。基础研究发现，西格列汀的神经保护功能源于升高了血浆GLP-1水平，而GLP-1能与脑内受体结合，改善代谢障碍，延缓AD病情进展[18-21]。近期研究表明，老年AD患者中，树突棘减少与认知功能下降有密切联系，而树突棘形成与PI3K/AKT/mTOR信号通路有关，DPP-4抑制剂能够降低脑胰岛素抵抗，以激活此信号通路，使树突棘数量增加，恢复认知损伤[22-23]。另外，Tau蛋白过度磷酸化也会产生细胞毒作用，并导致神经退行性病变。Gao等[24]在AD模型大鼠中的研究发现，DPP-4通过影响胰岛素信号通路中GSK3等激酶活性，抑制Tau蛋白磷酸化，进而提高AD大鼠的学习记忆能力。endprint

Mohan等[25]进行了一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，评估血糖控制不佳的T2DM患者应用西格列汀治疗的效果，受试者分别口服安慰剂或西格列汀（100 mg，qd），結果表明，与安慰剂相比，西格列汀组患者的HbA1c、FBG和餐后2 h血糖均显著降低。与该试验类似，在本研究中，观察组应用西格列汀治疗6个月后，FBG、HbA1c降低，提示DPP-4抑制剂的降糖效果确切。而且在降血糖过程中，DPP-4抑制剂的低血糖风险更小，并且不增加体重，与其他口服降糖药也无相互作用，每日1片依从性也更好。在认知能力评估上，治疗后观察组MMSE评分显著高于对照组，提示在降糖效果相同的情况下，应用DPP-4抑制剂对认知功能有额外获益。另一方面，观察组6个月治疗前后对比，MMSE评分升高，提示该方案能逆转AD患者认知损伤，而对照组的MMSE评分在6个月后还有稍许降低，提示其他降糖方案对于延缓认知衰退没有帮助。

本研究取得了较为满意的结果，但入组人群都为轻中度AD患者，没有重度AD患者可供参考，所以DPP-4抑制剂对T2DM合并AD患者疗效更全面的评价还有待于大样本的双盲随机对照临床研究来完善。总之，除了良好的降糖效果外，DPP-4抑制剂还能改善认知，有更多获益，对老年人生活质量提高有潜在作用。对于此类患者的治疗，不失为一个更好的选择。

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（收稿日期：2017-09-14 本文編辑：张瑜杰）endprint