热疗联合静脉化疗治疗晚期卵巢癌的效果及安全性的Meta分析

陈达展+徐细明+周成

[摘要] 目的 系统评价热疗联合静脉化疗治疗卵巢癌的有效性和安全性。 方法 计算机检索PubMed、Cochrane library、EMbase、中國学术期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库等，搜索年限从建库到2017年6月22日。纳入热疗联合静脉化疗治疗卵巢癌效果与安全性方面的随机对照研究。使用Cochrane手册5.1.0版的质量评价标准对纳入研究进行质量评价，使用RevMan 5.1.0版软件进行数据分析。结果 最终纳入20项研究，共1275例患者。Meta分析结果显示：与对照组比较，治疗组有效率[RR = 1.58，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]，腹水有效率[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]，CA125有效率[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]，生活质量改善率[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]均提高。热疗联合静脉化疗并不增加骨髓抑制、恶心呕吐、肝肾损害等的发生率（P > 0.05）。 结论 热疗联合静脉化疗可提高卵巢癌的疗效，改善生活质量，且不增加毒副作用。

[关键词] 静脉化疗；热疗；卵巢癌；系统评价

[中图分类号] R737.31 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2017）12（b）-0086-07

[Abstract] Objective To evaluate the effectiveness and safety of hyperthermia combined with intravenous chemotherapy for ovarian cancer. Methods The databases of PubMed， Cochrane library， EMbase， China national knowledge internet， the Chinese biomedical literature database were searched from building to June 22， 2017. Randomized controlled studies on the efficacy and safety of hyperthermia combined with intravenous chemotherapy in the treatment of ovarian cancer were included， the quality of the included studies was evaluated using the quality evaluation criteria of the Cochrane Handbook version 5.1.0， and the Review Manager 5.1.0 software was used for data analysis. Results Twenty studies including 1275 cases of ovarian cancer were included. The results of the Meta-analysis exhibited that compared with intravenous chemotherapy alone， hyperthermia combined with intravenous chemotherapy could increase effective rate [RR = 1.58， 95%CI： 1.42-1.77， P < 0.00 001]， effective rate of ascites[RR = 1.63， 95%CI： 1.32-2.02， P < 0.00 001]， effective rate of CA125 [RR = 1.33， 95%CI： 1.14-1.55， P = 0.0003]， the improvement rate of life quality [RR = 1.60， 95%CI： 1.24-2.06， P = 0.0003].Meanwhile， hyperthermia combined with intravenous chemotherapy did not significantly increase the incidence of myelosuppression， nausea and vomiting and liver and kidney dysfunction （P > 0.05）. Conclusion Hyperthermia combined with intravenous chemotherapy may be more effective for ovarian cancer， improve life quality whereas adverse reactions are similar.

[Key words] Intravenous chemotherapy； Hyperthermia； Ovarian cancer； Meta-analysis

卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年上升趋势，且随年龄增加而增加[1-2]，其死亡率居女性恶性肿瘤的首位[3]。因此，如何提高患者的治疗效果是临床亟待解决的问题。热疗是一种新的抗肿瘤治疗手段，使肿瘤局部温度升高，导致癌细胞凋亡。研究表明，热疗联合化疗可以提高卵巢癌的疗效，且不增加毒副作用，有良好的应用前景。现阶段已有较多的热疗联合化疗治疗卵巢癌的报道，但疗效尚无定论。本研究旨在系统评价热疗联合静脉化疗治疗卵巢癌的疗效及安全性，以期为其临床应用提供疗效及安全性方面的循证依据。endprint

1 资料与方法

1.1 检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane library、EMbase、中国学术期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、万方数据库（WanFang Data）。各数据库搜索年限从建库到2017年6月22日。并追溯所有初步纳入文献的参考文献。检索文献为中文或英文。英文检索词：“hyperthermia”“chemo？鄄therapy”“ovarian cancer”；中文检索词：“热疗”“化疗”“卵巢癌”。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究对象 经病理学或细胞学确诊的卵巢癌患者，伴或不伴腹水，且治疗前无化疗禁忌证，肝肾功能、心电图、血常规等未见明显异常，未合并其他恶性肿瘤。

1.2.2 研究类型 热疗联合静脉化疗加或不加腹腔灌注化疗治疗卵巢癌患者的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），无论是否采用盲法或分配隐藏。

1.2.3 干预措施 实验组采用热疗联合静脉化疗加或不加腹腔灌注化疗，对照组采用单独静脉化疗加或不加腹腔灌注化疗。

1.2.4 结局测量标准 ①近期疗效：按WHO实体瘤评价标准[4]，有效=完全缓解+部分缓解，至少持续4周以上。②腹水有效率：参照WHO恶性肿瘤不可测量病变疗效评定标准[4]：有效=完全缓解+部分缓解。③CA125有效：CA125降至正常或下降大于治疗前水平的50%，且持续4周以上。④生活质量改善率：根据Kar？鄄nofsky功能状态评分标准对患者的生活治疗改善情况进行评估。⑤不良反应（按照WHO毒性反应分级标准）主要观察骨髓抑制、恶心呕吐、肝肾功能损害等。

1.3 排除标准

①非随机对照研究；②各组纳入样本量少于20例；③会议记录、病例报告、综述、讲座、述评。

1.4 筛选及资料提取

由2名研究员独立筛选并提取资料，交叉核对。当有分歧时与他人讨论解决，无法获得的资料尽量与作者联系，保证资料齐全。提取的资料信息包括：①纳入研究的基本信息：研究题目、第一作者姓名、发表时间、样本量大小等；②患者的基本特征：年龄、KPS評分、疾病分期、治疗方式等；③干预措施、结局测量指标。

1.5 方法学质量评价

使用Cochrane图书馆系统评价手册5对纳入的文献进行质量评价，主要涉及以下几个方面：①随机方法；②分配隐蔽；③盲法；④结果数据的完整性；⑤选择性报告；⑥其他偏倚。

1.6 统计学方法

采用RevMan5.1.0统计软件进行Meta分析。采用相对危险度（relative risk，RR）及其95%可信区间（confidence interval，CI）表示计数资料效应。Meta分析的检验水准为α = 0.05。采用卡方检验对各亚组试验结果之间的异质性进行分析（检验水准为P < 0.1）。当P < 0.05且I2>50%时，选用随机效应模型进行Meta分析；否则，则采用固定效应模型进行分析。如各研究之间无临床同质性时，分别进行描述。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检共获得相关文献201篇。阅读题目及摘要后，排除明显不符合纳入标准的文献后得到37篇文献，进一步仔细查阅全文排除非随机对照、研究对象、干预措施不合格的文献，最终纳入20个随机对照试验[5-24]，累及样本量1275例患者，其中实验组641例，对照组634例。纳入的研究两组基线资料可比性良好。纳入研究的基本特征见表1，纳入研究的方法学质量评价见表2。

2.2 统计分析

2.2.1 有效率 17项临床对照研究[5-7，9-19，21，23-24]报道了有效率，各研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，实验组的有效率较对照组高，差异有统计学意义[RR = 1.58，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]。见图1。

2.2.2 腹水有效率 7项临床对照研究[5，8，10，15-16，19，24]报道了腹水有效率，各研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，实验组的腹水有效率较对照组高，差异有统计学意义[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]。见图2。

2.2.3 CA125有效率 4项临床对照研究[5，10，15，24]报道了CA125有效率，各研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，实验组的CA125有效率较对照组高，差异有统计学意义[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]。见图3。

2.2.4 生活质量改善率 8项临床对照研究[8-9，11-12，14，16，21-22]报道了生活质量改善率，各研究间异质性I2 = 51%，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，实验组的生活质量改善率较对照组高，差异有统计学意义[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]。见图4。

2.2.5 骨髓抑制发生率 14项临床对照研究[5-6，8-9，12-18，22-24]报道了骨髓抑制发生率，各研究间具有同质性，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，实验组与对照组骨髓抑制发生率比较，差异无统计学意义[RR = 0.92，95%CI：0.80～1.05，P = 0.22]。见图5。

2.2.6恶心呕吐发生率 14项临床对照研究[5-6，8-9，12-17，20，22-24]报道了恶心呕吐发生率，各研究间异质性I2 = 53%，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，实验组与对照组恶心呕吐发生率比较，差异无统计学意义[RR = 0.97，95%CI：0.81～1.16，P = 0.73]。见图6。endprint

2.2.7肝肾损害发生率 10项临床对照研究[9，12-14，16-18，20，22-23]报道了肝肾损害发生率，各研究间异质性I2 = 33%，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，实验组与对照组肝肾损害发生率比较，差异无统计学意义[RR = 0.87，95%CI：0.68～1.12，P = 0.28]。见图7。

2.2.8发表偏倚 以有效率为指标对纳入研究进行漏斗图分析。漏斗图对称性较好，提示存在发表偏倚的可能性较小。见图8。

3 讨论

热疗是继手术、放疗、化疗和靶向治疗之后的第五大抗肿瘤手段[25-27]。尽管热疗在妇科恶性肿瘤中的应用比较晚，但是已有大量的临床试验证实了其对卵巢癌的治疗效果[5-24]。虽然已有热疗联合化疗治疗卵巢癌的系统评价，但是纳入的样本量较少，这可能影响结果，因此，本研究系统检索了热疗联合化疗治疗卵巢癌的相关文献，最终纳入20项研究，均为临床随机对照研究。本文Meta分析结果显示，与单纯静脉化疗比较，热疗联合静脉化疗可以提高近期有效率[RR = 1.586，95%CI：1.42～1.77，P < 0.00 001]，腹水有效率[RR = 1.63，95%CI：1.32～2.02，P < 0.00 001]，CA125有效率[RR = 1.33，95%CI：1.14～1.55，P = 0.0003]，在生活质量改善率方面，热疗联合静脉化疗可以提高生活质量改善率[RR = 1.60，95%CI：1.24～2.06，P = 0.0003]。

本文Meta分析结果显示，热疗联合静脉化疗不增加骨髓抑制、惡心呕吐、肝肾损害发生率[RR = 0.92， 95%CI：0.80～1.05，P = 0.22；RR = 0.97，95%CI：0.81～1.16，P = 0.73；RR = 0.87，95%CI：0.68～1.12，P = 0.28]。

本研究结果显示，热疗联合静脉化疗治疗卵巢癌可提高近期疗效，改善生活质量，且不增加毒副作用。纳入的20项研究，均为随机对照试验，但均没有采用合理的分配隐藏和盲法，具有一定的偏倚，部分研究的样本数也较少，因此对于试验的结果评价应谨慎。纳入的研究中有2项研究[6，16]报道了远期生存率，热疗联合化疗能否提高卵巢癌患者的总生存期尚无定论。因此，需要实施分配隐藏，长期随访的大样本随机双盲对照研究进一步验证化疗联合热疗治疗卵巢癌的效果及安全性。

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（收稿日期：2017-08-15 本文编辑：任 念）endprint