镍铬合金在义齿中的应用进展及风险分析

谢昕，姜红强，甄辉，陈宁清，郑超，寇艳芹

浙江省医疗器械审评中心，浙江 杭州 310009

引言

根据联合国发布的《世界人口展望》（2017年修订版），当前全球人口已达76亿，预计到2050年将达到98亿[1]。我国人口在上个世纪更是爆发式增长，据国家统计局发布数据，2016年底全国人口达到了13.8亿。我国口腔卫生水平较低且相关口腔知识普及还有所欠缺，导致我国需要通过义齿来修复牙体以及牙列缺损、缺失的人群数量庞大[2]。

目前临床上使用的义齿可分为三类：固定义齿、活动义齿以及种植体。种植体是近几十年发展起来的一种口腔修复技术，由于其能够产生与自然牙几乎等同的修复效果而受到欢迎。虽然种植体具有非常显著的优点，但限于其高昂的价格以及较长的修复时间，使用人群还比较有限，而且部分牙槽骨吸收的病人并不适合种植体修复。目前临床上依然以固定义齿和活动义齿修复为主[3]。含镍合金具有优异的物理化学性能以及价格低廉等优点，因而被广泛用于固定义齿和活动义齿的制作，目前应用于义齿制作的含镍合金主要以镍铬合金为主[4]。

1 镍铬合金在义齿中的应用进展

1.1 镍铬合金在义齿中的应用优势

20世纪30年代镍铬合金首次被报道用于制作义齿，至今已有80余年的使用历史[5]。在此期间，镍铬合金不仅用于义齿的制作，同时也广泛应用到正畸领域，如正畸托槽、正畸颊面管、正畸丝、结扎丝等的制作[6-7]。在最终的义齿产品中，镍铬合金存在的主要形式有烤瓷型固定义齿的金属基底、金属型固定义齿（整个义齿均为镍铬合金铸造而成）、活动义齿的支架或者卡环[8-9]。镍铬合金在义齿制作中的广泛应用主要归功于三个优点。一是优秀的理化性能。镍铬合金由于能够在表面形成氧化膜而具备较为优秀的耐腐蚀能力，可以延缓唾液环境下的电化学腐蚀。同时，作为金属材料，镍铬合金能完全能够满足修复体所需的力学性能需求[10-11]。二是优异的加工性能。义齿制作中，金属材料的主要加工工艺是铸造，因此铸造性能成为了考量制作义齿的金属材料的关键指标。在铸造性能方面，镍铬合金的熔化温度以及铸造收缩均较为理想，其铸造性能与纯钛相当，目前的制作工艺完全可以满足[12]。三是低廉的价格。满足以上两个条件的金属并非只有镍铬合金，甚至有部分材料的性能较镍铬合金更加的优秀，但是临床上镍铬合金的应用却更加的广泛。这主要源于镍铬合金低廉的价格。

1.2 镍铬合金义齿医疗器械的注册情况

在中国，根据《医疗器械监督管理条例》以及《医疗器械分类目录》，制作义齿用的合金以及定制式义齿产品均按第二类医疗器械进行管理，需获得注册证后才能投入临床使用。经查询国家食品药品监督管理总局的医疗器械数据库，自2014年以来义齿用合金的有效注册证共63个，其中镍铬合金多达16个。注册的定制式义齿产品更是达到了3000个左右，其中注册信息中包含镍铬合金制作型号的达到50%以上。从注册的省份来看，基本上每个省都有义齿生产企业，即使是在医疗器械产业相对落后的地区。从注册数据可以看出，镍铬合金制作的义齿在我国的使用率非常高，覆盖面非常广。

1.3 镍铬合金义齿的发展方向

镍铬合金用于义齿制作已经取得了巨大成功，但学者们对于其在义齿制作中的研究却从未中断，希望这类产品能够得到进一步优化，目前主要集中在三个方面：加工工艺优化、材料组成优化和表面结构优化。

加工工艺方面，考虑到义齿产品边缘密合性差的产品可导致菌斑沉积微生物滋生，且革兰氏阴性菌产生的脂多糖会降低产品的耐腐蚀性[13]，Silva等[14]考察了不同加工工艺以及材料成分对于义齿产品边缘密合性的影响。结果表明，加工工艺和镍铬合金成分均会对产品的边缘密合性产生显著影响，含铍的镍铬合金在氩气保护下进行铸造可获得更佳的边缘密合性。材料组成方面，通过对材料成分进行优化可获得更好的耐腐蚀性能。铬含量会显著影响镍铬合金耐腐蚀性能已经成为了共识，在此基础上研究人员进一步考察了其他成分对镍铬合金耐腐蚀性能的影响。Hong等[15]通过理论研究认为镍铬合金中加入镧和钇后会提升镍铬合金的耐腐蚀性能。表面结构方面，鉴于镍铬合金义齿的腐蚀均发生在表面，研究人员期望通过对材料的表面进行改性处理以提高产品的耐腐蚀性能。Ameer等[16]尝试了应用几丁质/TiO2/羟基磷灰石纳米涂层涂覆镍铬合金，结果表明纳米涂层改性后的镍铬合金耐腐蚀性能获得了显著的提升，研究者认为此类表面涂层技术可应用于口腔修复治疗，使患者获益。

2 镍铬合金材料的义齿中镍元素析出带来的风险

由于义齿可能植入口腔中长达数十年，作为医疗器械其上市后的不良事件监测和再评价也是一个长期的过程，需覆盖产品的全生命周期，因此其风险和安全评价是持久的工作。镍铬合金运用于义齿制作已经有较长的历史，积累了大量的临床经验以及临床数据，其主要风险是由于镍元素的析出而带来的，由此导致的安全性问题不断被提出来进行研究。

2.1 致敏反应

日常生活中以及医疗环境中大量使用金属制品，金属中许多成分均可引起过敏反应，已知的金属致敏原包括镍、铍、钴、铬、钛[17]。所有的致敏金属中以镍引起的过敏最为常见，研究报道也非常多，Palacios等[18]报道过一例镍过敏患者，在植入由钴铬镍合金制作的二尖瓣瓣环后发生镍过敏而出现严重的荨麻疹，最终治疗失败取出该植入物。Guerra等[19]则报道了一例植入腘动脉支架后发生镍过敏反应的例子，该患者在植入该产品后发生镍过敏而导致皮疹，患者在接受抗过敏治疗后症状缓解，Guerra等建议在植入含镍材料前应对患者进行镍过敏筛查，以避免因镍过敏而导致的不可接受的风险。Ahlstrom等[20]总结了2005至2016年间发表的46篇关于镍过敏的研究文章，总结了欧洲国家的镍过敏情况，结果显示十多年间镍过敏人数虽有所降低但是仍然威胁着10%左右人群的健康。根据不同的研究结果，镍过敏在人群中所占的比例可高达10%～20%，镍过敏的人群中以女性居多，其中大部分的报道是皮肤接触后的过敏反应[21]。与镍过敏相关的研究表明，镍过敏通常为Ⅳ型超敏反应，即通常说的迟发型超敏反应，由T细胞、单核细胞/巨噬细胞引起，一般包含两个阶段：致敏阶段和效应阶段。镍离子首次接触人体时通过与人体的免疫细胞相互作用，使人体对镍敏感，这一过程称为致敏；当人体再次接触镍离子后已经致敏的免疫系统被激发，最终表现出过敏反应，一般表现为接触性皮炎黏膜炎、荨麻疹、湿疹、瘙痒、红斑等[22]。因此镍铬合金制作义齿中镍析出而导致的过敏也是一个不得不考虑的风险。

2.2 细胞毒性

鉴于生活中含镍制品较多，如首饰、硬币以及金属植入物等均与人体直接接触，镍的细胞毒性成为了一个备受关注的问题，大部分的研究集中于评价镍的细胞毒性并探索其引起细胞毒性的机制，还有少部分学者，如Deo等[23]受到经典药物顺铂的启发，另辟蹊径期望利用镍的细胞毒性来实现抗肿瘤的目的。关于镍的细胞毒性，大部分研究均是基于离体细胞模型的研究，考虑到义齿的实际应用情况，研究者通常采用人牙龈成纤维细胞作为研究对象，虽然不同研究得出的结果有差异，但是大致的结果基本接近，认为镍离子在mg/L水平上即可显示出显著的细胞毒性[24-26]。后续的研究发现镍的细胞毒性与其影响细胞的信号通路相关，在众多相关的信号通路中以HIF-1为代表的缺氧诱导的信号通路最为重要[27]。虽然大部分的镍铬合金产品在上市之前均进行了生物学试验，对其细胞毒性进行了检测，表明其细胞毒性低，但是在口腔中义齿产品长期佩戴使用，镍离子从合金中释放后将会与黏膜组织直接接触，可以预见到在口腔局部镍离子的浓度将非常的高，而且人群中还存在个体差异，因此镍离子从义齿产品中释放引起的细胞毒性也成为了一个必须考虑的风险。

2.3 全身毒性

对于佩戴镍铬合金制作义齿的患者而言，由于材料中镍的析出会持续数年乃至数十年，最终摄入镍的含量会显著增加，析出的镍会在消化系统内被吸收而通过循环系统进入全身组织，由此必然会带来人体的系统性风险。已经有不少研究人员关注镍的全身毒性问题并开展了系统性的研究。El-Shafei[28]开展的关于镀镍产业工人与其他非镍暴露行业人员的比较性研究发现，镀镍工人的肝功能显著低于非镍暴露行业人员。镍致癌的研究由来已久，早在1932年就已经有关于镍金属冶炼工人患呼吸道癌症比例高于一般人群的报道[29]，在流行病学调查的结果指出镍的致癌作用后，研究人员利用原代细胞以及动物模型均证实了镍的致癌作用[30]，机制方面的研究表明镍虽然并不直接与DNA作用而引起基因突变，但是可以通过与基因表达调控相关蛋白作用而改变细胞的表观遗传学，表观遗传学的改变不仅有致癌的风险，对处于发育期的个体也有致畸的风险[22]。虽然考虑到伦理学的原因，除了部分的流行病学研究以外，大部分的镍全身毒性的研究对象均为细胞模型或者动物模型，但是镍的全身毒性已经是一个全球性的共识。因此，使用镍铬合金制作的义齿导致人体镍摄入增加而引起的全身毒性风险，需要加以关注。

3 风险控制措施及策略

每个医疗器械产品都会综合考虑产品的风险和受益比，尽管产品都存在风险，但当对患者的受益大于风险时，产品也是可接受的，不过需要尽量采取措施控制剩余的风险。为了降低义齿材料中镍析出带来的风险，各国监管部门和组织都出台了相应的法规和技术文件来加以控制。

3.1 国际标准化组织

国际标准化组织（International Standard Organization，ISO）针对此类材料发布了相应的标准ISO 22674：2016《牙科 固定和可拆卸的修复物与器具用金属材料》。标准中虽然并未对合金成分做出明确限定，但是将镍规定为危险成分，同时要求合金具有耐腐蚀性能。在规定条件下37天内金属总离子的析出不得超过200 μg/cm2。而且该标准要求如果产品中镍含量大于0.1%时应给出明确的信息和警告标识，说明其潜在的副作用信息并标明“产品含镍”。该标准一方面控制材料中镍的析出，另一方面通过标识内容告知使用者产品含镍，避免镍过敏体质者使用。

3.2 美国FDA

针对用于制造义齿的合金，美国FDA发布了专门的指南Guidance for Industry and FDA Staff - Class II Special Controls Guidance Document: Dental Base Metal Alloys。该指南仍然认为镍铬合金是临床上可以应用的牙科合金，但是列出了相应的要求：镍、铬、钴总含量不得低于85%，镍铬合金中铬含量不低于20%。元素含量不符合上述要求时应进行相应的验证，如耐腐蚀性以及毒性试验等证明材料的安全性。供应商应明确合金成分含量，若镍含量大于1%时应标明该产品不应用于镍过敏体质者。指南文件从降低镍析出以及避免镍过敏患者使用两方面对风险加以控制。

3.3 国家食品药品监督管理总局

为了应对镍铬合金中镍析出带来的风险，国家食品药品监督管理总局也出台了相应的技术文件《义齿制作用合金产品注册技术审查指导原则》。指导原则中指出，镍为有害元素，当含量大于0.1%时需指出其含量，精确至0.1%。材料需具有耐腐蚀性，在（37±1）℃、（7.0±0.1）d释放到指定溶液中的总金属离子不超过200 μg/cm2。生物学相容性评价应考虑细胞毒性、口腔粘膜刺激性（或皮内反应）、急性全身毒性（经口途径）、迟发型超敏反应、亚慢性（亚急性）全身毒性（经口途径）（暂不对贵金属合金提出此要求）、遗传毒性。说明书中应提示金属元素过敏患者禁用，如果产品中的镍含量超过0.1%（质量分数），产品应标示“本产品含镍”以及关于潜在副作用的详细信息。指导原则制定的上述要求从控制镍析出、验证生物安全性、提示镍含量及禁止镍过敏者使用三方面降低镍析出带来的风险。

4 总结与讨论

随着人民生活水平不断提高，我国义齿佩戴人群逐年增多。目前镍铬合金制作的义齿由于其优异的理化性能、铸造性能以及低廉的价格而被普遍使用，它解决了普通收入人群的口腔修复问题，但其安全问题却不能忽视。由于使用的人数众多，政府和监管部门必须严格控制其潜在的风险，以免造成群体伤害事件。镍铬合金义齿的主要风险是析出的镍离子的生物危害，通过调查国内外监管部门为控制镍元素析出风险而颁布的规范性文件，归纳风险控制的策略，能让生产厂家以及镍铬合金义齿的使用者对镍元素析出风险产生足够的重视，进而控制此类风险，使广大患者受益。目前主要的控制措施包括选用铬含量高的镍铬合金材料来制作义齿以降低镍的析出[15,31]，使用不含镍的贵金属合金材料制作义齿，以及避免给镍过敏体质患者佩戴镍铬合金材料制作的义齿。

随着科学的进步，可能会有更加安全可靠且价廉的材料来取代镍铬合金，最终彻底解决镍元素析出带来的风险。但是，镍铬合金制作的义齿仍将在今后很长一段时间内会继续大量使用。因此，镍铬合金中镍元素析出带来的生物学风险将是一个重要的长期的科研课题，本文作者所在单位已获浙江省食品药品监督管理局立项资助对此展开研究，将在后续论文中结合实验数据对镍铬合金义齿在口腔中的生物安全性展开讨论。