抗凝治疗在复发性流产中的应用

王晓超，张丽娜，杜海燕*

（内蒙古医科大学、内蒙古医科大学第三附属医院妇产科，内蒙古 包头 014010）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RAS）即反复性自然流产，国内目前定义为与同一性伴侣在28周之前连续发生3次及以上的自然流产，但未指明是否计算生化妊娠，临床上连续发生2次流产（包括生化妊娠）已予以重视及评估。而美国生殖医学会则采用2次或2次以上，并指明为临床妊娠。而欧洲人类生殖与胚胎协会采用3次或以上作为复发性流产的标准，但未明确是否包括生化妊娠[1]。

目前，已知导致RSA的因素包括：染色体异常，生殖道解剖异常，内分泌失调，自身免疫因素，传染病，血栓前状态等。针对复发性流产国内外还没有明确高效的治疗方法。最新mate分析认为通过联合低剂量阿司匹林加肝素或肝素单独治疗改善复发性自然流产和抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）的妊娠结局[2]。抗凝治疗成为国际较为提倡的治疗。

1 复发性流产中抗凝治疗的指征

1.1 血栓前状态

血栓前状态（prethromboticstate，PTS）是抗凝、止血纤溶系统失调及功能障碍，导致血栓形成的病理过程。PTS引起自然流产的机制仍需大量临床实验证实。大部分研究认为孕期血液高凝状态导致子宫胎盘组织的血流状态发生改变，导致胎盘局部微血栓形成,胎盘向胚胎或胎儿供血供氧不足，宫内胚胎或者胎儿发育不良而流产。根据发病原因分为遗传性血栓前状态和获得性血栓前状态。遗传性PTS包括活化蛋白C抵抗及凝血因子Ⅴ突变,凝血酶原基因突变,蛋白C（PC）、蛋白S（PS）、抗凝血酶Ⅲ（antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ）缺陷症，亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变及高同型半胱氨酸血症等基因突变造成；获得性PTS包括APS、获得性高同型半胱氨酸血症和机体有疾病引起血液高凝状态的[3]。

由于存在PTS的妇女没有明显的临床表现，导致诊断困难，目前尚无诊断标准。我国专家建议检测凝血-纤溶指标[凝血酶时间（TT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、纤维蛋白原及D-二聚体]及抗体检测[抗心磷脂抗体（ACA）、抗β2-GP1抗体及狼疮抗凝物（lupus anticoagulant，LA）及同型半胱氨酸]。在具备医疗条件的医院可进行PC、PS、Ⅻ因子、AT-Ⅲ等血栓前状态标志物的检测[4]。

1.2 自身免疫性疾病

自身免疫性复发流产患者体内可以检测出非器官特异性抗体和器官特异性抗体，前者包括抗磷脂抗体（antiphospholipid antibody，APA）、抗核抗体、抗可提取核抗原抗体；后者有抗平滑肌抗体、抗甲状腺抗体、抗心肌抗体等。其中APA是引起RAS的重要原因之一。

APS是一种临床表现为动脉和静脉血栓,反复流产，胎死宫内，血小板减少等自身免疫性疾病,血清中检测抗磷脂抗体阳性,以上症状可以单独或多个同时存在[5]。APS根据病因分为原发性抗磷脂综合征（PASP）和继发性抗磷脂综合征（SAPS）。PASP尚无明确病因，SAPS继发于系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿性关节炎（RA）、干燥综合征及混合型结缔组织病等自身免疫性疾病。目前发现APA主要有LA、抗心磷脂抗体（ACA/aCL）、抗β2-GP1抗体。抗磷脂抗原抗体复合物可以结合血小板表面受体，引起血小板粘附聚集，形成微血栓。抗磷脂抗体作用于绒毛外滋养细胞,减少其增殖侵袭能力，使子宫螺旋动脉血管重铸障碍,减少或中断母亲的血液流向胎盘,胎儿宫内缺血及营养物质供应不足,引起流产、死胎、胎儿生长受限、子痫前期等不良妊娠结局[6]。所以抗凝治疗为目前治疗的中心环节。

目前APS诊断标准采用2006年Sapporo标准。同时具备一项临床标准和一项实验室标准。临床标准：①血管血栓形成：任何血管血栓形成≥1次。②病态妊娠包括胎龄大于10周的正常形态的胎儿死亡；因子痫或重度先兆子痫或胎盘功能不全所致妊娠34周之前早产，且新生儿形态正常，3次以无法解释的妊娠10周以前自然流产。实验室标准：①血浆中监测到LA）阳性≥2次,每次间隔≥12周。②间隔≥12周2次检测到血清或血浆中/高滴度的IgG/IgM类aCL抗体。③间隔≥12周2次血清或血浆中检测到IgG/IgM型抗β2-GPⅠ抗体。

1.3 原因不明复发性流产

目前仍有约50%的患者致病因素不明，称为原因不明复发性流产（unexplained recurrent spontaneous ablation，URSA）。除外遗传性疾病、子宫解剖结构异常、内分泌失调、感染、免疫疾病和环境因素等危险因素，可诊断不明原因复发性流产。近年研究发现引起URSA的危险因素有免疫系统功能失衡、胎盘血供障碍、叶酸代谢酶基因突变及精子因素等[8]。URSA目前无特异性检测标志物，Ibrahim MI[7]等研究认为孕妇血清淀粉样蛋白A水平升高的可以作为原因不明复发性流产的新型生物标志物。对于原因不明复发性流产治疗目前无有效的策略。文献报道使用预防剂量的阿司匹林及肝素钙提高不明原因反复流产妇女的早孕成功率是有效的[9]。

2 抗凝药物治疗

2.1 血栓前状态

PTS治疗目前存在争议。有Meta分析[10-11]发现低分子肝素在治疗遗传性血栓前状态，使用低分子肝素组与未使用低分子肝素组的活产率差异无统计学意义。但有研究[12]认为使用低分子肝素和阿司匹林进行抗凝治疗可改善的妊娠结局。目前大部分学者认为，复发性流产血栓前状态使用抗凝治疗有效。

目前常用的抗凝药物主要有低分子肝素和阿司匹林。低分子肝素与普通肝素比较,优点有分子量较小、对Xa作用强、不良反应少、吸收好等。低分子肝素不能通过胎盘，也不经乳汁分泌，在妊娠期及产褥期相对安全，美国食品与药品管理局（FDA）将其归为B类药物。阿司匹林主要起抗血小板聚集的作用。①低分子肝素：低分子肝素治疗分为预防量和治疗量，低分子肝素的剂量应在明确病因情况下进行选择。预防量一般建议近期无血管栓塞或相关病史患者使用；近期有血管栓塞的患者，则选择治疗量的低分子肝素常5000 U皮下注射，每日1～2次。自血β-hCG确诊早期妊娠排出异位妊娠开始用药，用药期间监测胎儿发育正常，且相关的异常指标恢复正常可考虑停药，停药后继续监测PTS相关指标和胎儿发育情况，如监测发现异常需再次抗凝治疗，病情需要可整个孕期治疗，停药时机一般在终止妊娠前24 h。低分子肝素在妊娠期使用对母胎均有较高的安全性，治疗期间注意过敏反应、出血、血小板减少及骨质疏松等不良反应。②阿司匹林对胎儿的安全性目前尚处探索阶段，但是有研究报道阿司匹林可以通过大鼠的胎盘导致大鼠胎仔畸形[13]。目前建议孕前小剂量阿司匹林（50～75 mg/d），期间除检测凝血功能、纤溶指标外，还需检测血小板计数。

2.2 自身免疫因素

2.2.1 原发性磷脂综合征（PAPS）：PAPS的治疗目的主要是防止血栓和病理妊娠的再次发生。我国专家认为对于妊娠10周以前无流产史或有自然流产史的患者，不需要特殊治疗，或给予小剂量阿司匹林（75 mg/d）；对于有反复流产或者妊娠10周后超过1次自然流产，在确诊妊娠后可给予肝素抗凝治疗，5000 U皮下注射，每日2次，直至分娩前停药；对于既往有血栓病史的反复流产患者，应在妊娠前就开始抗凝治疗。由于孕妇产后3个月内发生血栓的风险较高；因此，抗凝治疗需持续至产后6～12周，对于有血栓者产后可改用华法林。

近年来，有专家提出非典型产科APS的概念：①APL阳性，但临床表现不典型（如2次小于妊娠10周的不明原因流产，非连续不明原因的流产大于3次）；②典型APS临床表现，伴APL间歇性阳性者；③APL低滴度阳性[14]。对此研究表明，使用低分子肝素用于治疗非典型产科APS具有良好的妊娠结局[15-16]。对非典型产科APS患者使用个体化抗凝治疗，若期间监测胎儿发育良好且复查APL检验连续3次结果为阴性时可考虑停药。

2.2.2 继发性抗磷脂综合征：对于有自身免疫型疾病，如SLE、RA等患者需要在风湿免疫科及产科医师的协同指导下，于病情缓解后选择适当时机受孕，孕期密切监测病情活动及胎儿发育情况，合理用药，适时终止妊娠。此外，抗核抗体阳性的RSA患者在接受抗凝治疗基础上同时应用肾上腺皮质激素治疗。

2.3 不明原因复发性流产

部分URSA与妊娠期患者凝血功能增强有关，这类病人使用低分子肝素及阿司匹林抗凝治疗可以改善妊娠结局。肝素不仅能改善血液高凝状态，还有调节免疫、改善滋养细胞增殖及侵袭，抑制补体等作用。目前常用疗法为每日低分子肝素钙5000 IU皮下注射或肝素每日75 mg静脉滴注。阿司匹林不仅抑制血小板聚集及血栓形成，还在体内水解成具有保胎作用的醋酸和水杨酸，减少流产发生；一般口服阿司匹林75 mg，每日一次。目前抗凝治疗在不明原因复发性流产的仍无统一标准，并且缺乏多中心前瞻性循证医学证据。

3 抗凝治疗监测及管理

RSA抗凝治疗过程中用药效果评价，主要根据超声了解胎儿宫内及发育情况评定抗凝治疗疗效，另外根据治疗过程中是否有血栓或栓塞事件发生。抗凝制剂应用期间，注意观察患者有无出血症状，同时监测血小板、凝血功能。使用低分子肝素时还应注意过敏反应、骨质疏松等。应用华法林需国际标准比率（INR），INR控制在2～3之间，用药初期每周监测1次INR，INR值在治疗范围后可每月监测1次。根据监测指标调整抗凝剂量及必要时可以停药。

综上所述，RSA患者经过抗凝治疗后可提高妊娠结局，长时间大量皮下注射低分子肝素可引起患者注射部位皮肤瘀斑坏死，凝血功能障碍，分娩后出血等，药物不良反应及新生儿的结局仍需关注。所以需要进一步完善复发性流产病因及多中心临床前瞻性研究，提供完善的治疗方案。