胎盘循环与胎儿生长受限的研究进展

潘平山，覃嘉怡

（广西壮族自治区妇幼保健院产科，广西 南宁 530000）

优生优育工作是我国公共卫生事业的重点，近年来我国育龄期妇女优生优育意识不断提高，新生儿健康水平不断提升，胎儿发育异常及不良妊娠结局发生率明显降低，但是仍存在着胎儿生长受限（fetal growth restriction，FGR）等问题。目前，我国新生儿体重明显提高，其中巨大儿占比也较高，但是存在部分胎儿孕37周后出生体重小于2500g，胎儿体重水平明显低于正常水平，称之为胎儿生长受限。在我国的发病率为3%～7%，FGR围生儿死亡率为正常胎儿的4～6倍，占我国围生儿死亡总数的42.3%[1]。FGR是产科常见并发症之一，不仅影响胎儿发育，而且儿童期及青春期体能和智能发育受影响，成人后更易发生代谢综合征。

母体孕育胎儿是一个复杂的生理过程，期间的生理作用机制尚未完全探明。胎儿生长受限的发病机制与妊娠过程的多个环节和方面存在密切联系，而具体作用机制尚未一一探明。母体是导致胎儿生长受限的重要原因，母体营养供应直接影响胎儿生长发育，一旦营养供应不足，可导致胎儿生长受限的问题，而母婴营养不足的影响因素也较多，包括摄入营养、营养物质吸收等。胎儿方面也是导致胎儿生长受限的重要影响因素，胎儿遗传潜能也直接影响胎儿最终发育情况，可能形成发育不良等情况。

近年来，临床研究发现胎盘和脐带因素与胎儿生长受限关系密切，是影响胎儿发育的主要因素。受精卵着床后滋养细胞的生长形成胎盘，而随着胎儿不断发育，逐渐建立起胎盘血管网，并完成了子宫螺旋动脉的重铸，自此胎盘转运功能开始运行，并维持至胎儿娩出。胎盘转运功能一旦出现异常，势必会影响胎儿生长发育，而对妊娠胎盘的临床研究也发现出现生长受限的胎儿易出现胎盘功能异常等情况，并导致了生长受限的发生。此外，多种激素及生长因子也参与了胎儿生长发育的过程，其与生长受限的关系尚不明确。胎儿在宫内生长发育的调控机制一直是围产医学研究的热点之一。绒毛及血管发育障碍，胎盘血管网络形成不良，亦可导致绒毛间质纤维化及纤维蛋白样坏死，这些胎盘微循环、微血管形成障碍影响胎盘转运功能，母体提供的氧气、营养物质、生长因子、免疫物质等无法顺利进入胎儿血液循环，进而造成营养物质供应减少、导致胎儿缺乏营养物质缺乏，最终影响胎儿生长发育。

1 胎盘循环障碍与FGR

胎盘的病理改变是胎儿生长受限研究的重点，目前较多临床研究也支持胎盘循环障碍导致胎儿生长受限的机制；胎盘循环障碍多与胎盘发育异常存在密切联系，胎儿生长受限患儿的胎盘多存在血管病变、循环阻力过高问题，导致胎盘血液循环受阻，胎盘血流量降低，导致胎儿生长受限，随着胎盘血液循环阻力的不断升高，可引发严重胎儿缺血、缺氧死亡的不良结局[2]。胎儿胎盘血液循环无神经调节机制，主要依靠母体的血液供给，血流量和血流阻力均由母体调节，但是缺乏反馈机制，因而不易及时发现胎盘血液循环受阻等情况。赵馨[3]等研究发现相对于正常妊娠，FGR胎盘末梢绒毛内毛细血管个数减少，而且血管占绒毛面积、绒毛面密度也明显减少，生长发育受限胎儿的胎盘可见绒毛间质纤维化及纤维蛋白样坏死，此外还可伴有其他病理性改变，包括滋养细胞层的合体细胞结节及合体细胞桥较少，合体结节增生，这一过程可能与母体血及脐血中胰岛素样生长因子-1（IGF-1）低表达有关。杨洁[4]等研究发现母体可通过激素调节控制体内镁离子水平，而镁离子则可影响胎盘血管及脐血管功能，镁离子作用靶点为子宫动脉脐血管，具有扩血管功能，FGR胎盘病理变化主要以绒毛膜炎及绒毛发育迟缓为主，这一改变的病因为母体血液循环中镁离子浓度下降，导致血管扩张能力改变，血液灌注量也出现明显改变，造成子宫和胎盘供血不足及循环阻力增加。母体镁离子下降不仅可导致胎盘循环障碍，还可加速胎盘老化，胎儿氧气、营养物质供给情况不断恶化，最终导致生长发育受限。胎盘局部附着面是发生血管内凝血的潜在场所，胎盘局部的缺血、绒毛坏死、滋养细胞碎片进入血微循环都将导致凝血的增强继而诱发纤溶系统激活及活动增强。胎盘局部凝血机制的诱发，可引发局部血栓形成，加速血管内皮损伤，并进一步促进局部广泛微血栓形成。胎盘血管内微血栓形成，可直接导致局部胎盘绒毛缺血坏死，而坏死细胞凋亡、裂解，可进一步促进微血栓形成，影响范围逐渐增大，胎盘功能不断恶化。平晟雯[5]等研究发现随着D-二聚体水平增高，合体结节增多、无血管绒毛、绒毛梗死呈持续递增的发展态势，进一步导致血管内广泛微血栓形成，微血栓影响胎盘血供有关。胎盘是一个充满血管网络的器官，胎儿在宫内的生长发育主要受胎盘血液供应的影响，胎盘血管构建的异常，影响胎盘的血液供应，导致胎儿FGR的发生。血管内皮生长因子是调控滋养细胞的分化和增殖的重要因子，郭利[6-7]等研究发现FGR孕妇外周血及胎盘存在血管内皮生长因子表达下调情况，该异常表达水平不足以维持胎盘滋养细胞的正常分化和增殖，并影响其细胞功能执行。此外，生长发育受限胎儿的螺旋小动脉也存在病理学改变，该变化直接影响了血管内皮细胞功能，导致血流供应受阻，而螺旋小动脉的病理学改变也与血管内皮生长因子表达下调存在密切联系。

2 Gas6表达水平与胎盘化循环

生长阻滞特异性蛋白6（growth arrest-specific protein 6，Gas6）是一种生长阻滞特异性基因编码的分泌性蛋白，可表达于多种组织、细胞，如小肠、肺、肾、胎盘、内皮细胞等，是促进血管生成的因子，Gas6/Axl信号通路通过减弱血管内皮生长因子受体2的活性，抑制血管内皮细胞相关的血管生成过程，Gas6可增强血小板的脱颗粒，促进血小板聚集功能，从而介导血栓的形成，Gas6上调组织因子的表达，启动凝血过程。桑洪爱等研究[8]发现重度子痫前期组孕妇中，Gas6 mRNA在胎盘组织中的高表达，这与Gas6的抗血管生成、促血小板聚集、促血栓形成及促进炎症发生的生理作用一致，通过免疫组化分析可见，在子痫孕产妇胎膜以及胎盘组织中，Gas-6的表达均明显增强，胎膜以及胎盘组织中的Gas-6蛋白的高表达，而细胞核周边以及细胞间质中的Gas-6表达降低，提示其与妊娠期高血压或者子痫前期的发生有关，可增加血流灌注的不稳定性，导致胎盘血管再生性障碍。

3 SDF-1表达水平与胎盘循环

基质细胞衍生因子1（Stromal cell derived factor 1，SDF-1）是基质细胞和骨髓细胞分泌的一种蛋白类生长因子，广泛存在于人体组织中，几乎所有肝细胞中均含有基质细胞衍生因子1。基质细胞衍生因子1在人体细胞分化、发育中扮演了重要角色，胎儿生长发育中基质细胞衍生因子1持续表达性，与多系统形成及发育存在密切联系。趋化因子受体4是SDF-1的唯一受体，趋化因子受体4与基质细胞衍生因子1结合后表达，可促进血管内皮生长因子的表达，调控胎盘绒毛膜外滋养细胞发育和血管生成、凋亡[9]。Kim等[10]利用聚合酶链反应技术、逆转录PCR技术和免疫组化技术研究发现，子痫前期患者胎盘基质细胞衍生因子1表达水平远低于胎儿发育正常的健康产妇，而子痫前期是胎儿生长受限的重要因素，基质细胞衍生因子1与胎盘循环存在密切联系。Hwang等[11]发现，SDF-1表达下调，可导致胎盘间充质干细胞减少，而这与子痫前期患者胎盘蜕膜组织病理性改变存在密切联系。徐楗荧[12]等研究SDF-1发现低表达与复发性流产的发生有关。刘晶[13]等研究发现SDF-1高表达与妊娠糖尿病胰岛素抵抗密切相关,参与了其发病机制。这意味着SDF-1在胎盘的形成中起了重要作用。

目前，国内外对胎儿生长发育受限的临床研究逐渐增多，而其影响因素也逐渐明确；目前已知胎盘及脐带、胎儿遗传性疾病等胎儿生长发育受限存在密切联系；此外，妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、子痫前期等妊娠合并症及感染性疾病也会导致胎儿生长发育异常发生，但是其作用机制复杂，与FGR的关系研究尚未明确。Gas6有抗血管生成的作用，SDF-1促进血管生成，同时会降低胎盘中绒毛膜外滋养细胞的凋亡，循环中血管生成因子与抗血管生成因子平衡失调可以导致滋养细胞浸润不足，螺旋小动脉重塑障碍，可直接影响血管内皮细胞功能，导致血流供应受阻，进而导致胎儿生长受限。深入研究胎盘循环障碍、Gas6、SDF-1表达与胎儿生长受限的密切联系，有助于发现该病的病理作用机制，进而为预防、治疗和筛查胎儿生长受限提供可靠的临床依据。