米力农对体外循环心脏瓣膜置换术后患者细胞因子及左心室功能的影响

周锐

（江苏省常州市第一人民医院 心胸外科，江苏 常州 213003）

米力农（milrinone）是人工合成的双吡啶化合物，作为非洋地黄类正性肌力药物，米力农特异性地抑制磷酸二酯酶Ⅲ（phosphodiesteras，PDEⅢ）[1]。米力农具有3大效应：促使肺血管阻力降低、心室顺应性提高及正性肌力[2]。有报道指出[3]，米力农除上述作用之外，还可抑制全身炎症反应。体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）在心外科临床中有重要地位（延长手术时间，让外科医生手术视野更清晰，使其可以直视心脏，开展复杂畸形的矫治手术）。因此，CPB是开展心内直视手术非常重要的手段[4]。然而在手术过程中，会出现各种不良因素（低温、手术创伤及血液接触非生理性管道等[5-6]），影响患者手术效果。在上述因素共同影响下，患者机体会出现全身非感染性炎症反应以及急性肺损伤等并发症，不利于患者机体预后恢复。本研究考察患者实施体外循环心脏瓣膜置换术后，米力农对其左心室功能及细胞因子的影响，讨论米力农防治心肺损伤的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年5月-2015年5月于常州市第一人民医院收治的112例行体外循环心脏瓣膜置换术患者作为研究对象。依据随机数字表法将患者分为两组：观察组和对照组，每组56例。其中，男性36例，女性76例；年龄18～70岁，平均（50.6±9.8）岁；体重（59.7±6.9）kg；术前心功能[6]分级Ⅱ～Ⅳ级；肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）（57.5±12.5）mmHg。纳入标准：①年龄18～70岁；②心功能分级[7]为Ⅱ～Ⅳ级；③左心室射血分数（left ventricular ejectionof fraction，LVEF）不超过60%；④择期进行心脏瓣膜置换术。排除标准：①年龄超过70岁；②合并高血压、糖尿病、心肌缺血、肝肾功能不全及胃肠道疾病；③合并神经功能障碍；④合并凝血障碍；⑤再次换瓣者。患者及其家属签署知情同意书，并通过本院伦理委员会的批准。

1.2 方法

术前30 min两组患者均给予肌内注射0.20 mg/kg吗啡和0.01 mg/kg东莨菪碱。进入手术室，建立常规静脉和动脉通道，麻醉诱导前15 min，观察组给予50 μg/kg米力农（临沂鲁南贝特制药有限公司，国药准字H10970051），用10 ml生理盐水稀释后以40 ml/h的速率缓慢静脉注入，接着以0.5 μg/（kg·min）的速率静脉持续泵入。对照组则以同样的速率给予相同剂量的生理盐水，持续给药至手术结束。15 min后进行麻醉诱导，依次注入0.15 mg/kg咪唑安定（印度兰伯西实验室有限公司，ATC编码：N05CD08）、10.0 μg/kg芬太尼（上海旭东海普药业有限公司，国药准字H31020895）以及0.10 mg/kg维库溴铵（南京新百药业有限公司，国药准字H20067267）。麻醉完成，建立体外循环并进行心脏瓣膜置换术。停体外循环前根据血压调整应用血管活性药，予多巴胺3～10 μg/（kg·min）、肾上腺素0.03～0.05 μg/（kg·min）和硝酸甘油 0.5 ～ 1.0 μg/（kg·min）泵入，控制收缩压在90～120 mmHg，维持血流动力学稳定。

1.3 评价指标

1.3.1 细胞因子两组患者分别于麻醉诱导前（T1）、体外循环后10 min（T2）、心脏瓣膜置换术后2 h（T3）以及术后6 h（T4）4个时间各抽取5 ml桡动脉血，3 000 r/min离心20 min，取上清液，置入-80℃冰箱冷冻保存，采用酶联免疫吸附测定法（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）测定血清肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）、白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素 8（interleukin-8，IL-8）及白介素10（interleukin-10，IL-10）水平，所有ELISA试剂盒（购于美国B&D公司）。

1.3.2 呼吸功能指标分别与术前和术后6 h行动脉血气分析，测定吸入氧浓度FiO2、动脉血氧分压PaO2、动脉血二氧化碳分压PaCO2、大气压（Pb）=760 mmHg、饱和水蒸汽压PH2O=47 mmHg，计算氧合指数（oxigenation i，ndex，OI）（OI=PaO2/FiO2）、肺泡 -动脉血氧分压差（A-aDO2=（PB-PH2O）FiO2-PCO2-PO2）、呼吸指数（respiratory index，RI）（RI=A-aDO2/PaO2）；并通过心脏超声记录术后的PASP及呼吸机辅助呼吸时间。

1.3.3 心功能指标分别于给药前和给药后（手术完成后）通过采用iE33彩色多普勒超声诊断仪（荷兰Philips公司）检测左室短轴缩短率（left ventricular fractional shortening，LVFS）、LVEF、左室收缩时间间期（left ventricular systolic time interval，LVSTI）、二尖瓣早期峰和晚期峰比值（E/A）、早期和晚期峰值速度比值（Et/At）、早期峰值和流速比值（E/Et）。

1.4 统计学方法

数据分析采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均数±标准差（±s）表示，采用t检验或重复测量设计的方差分析，计数资料以率（%）表示，行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本资料

两组患者性别、年龄及置换类型等基本资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者基本资料比较 （n =56）

表2 两组患者各时细胞因子表达水平比较 （n =56，pg/ml，±s）

表2 两组患者各时细胞因子表达水平比较 （n =56，pg/ml，±s）

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附图 两组患者不同时间细胞因子水平的比较

2.2 两组患者不同时间细胞因子比较

两组分别在T1～T4时间检测各细胞因子水平，采用重复测量设计的方差分析，结果：①不同时间的各细胞因子水平均有差异（FTNF-α=17.841，FIL-6=25.412，FIL-8=36.197，FIL-10=18.336，均P=0.000），在T3时间达到最高水平；②两组间在TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10因子表达水平有差异（F=19.435，11.483，12.452和14.342，均P=0.000）。观察组的TNF-α、IL-6、IL-8因子水平在T2～T4时低于对照组，而IL-10因子水平在T2～T4时高于对照组；③两组的VAS评分变化趋势有差异（F=15.215，P=0.000）。见表2和附图。

2.3 两组患者呼吸功能指标比较

观察组患者OI高于对照组（t=3.798，P=0.000），A-aDO2、RI、PASP和呼吸机辅助呼吸时间均低于对照组（P＜0.05）。见表 3。

2.4 两组患者心功能指标比较

两组患者在给药前各项心功能指标差异无统计学意义（P＞0.05），两组患者手术期间Et/At无差异（P＞0.05），在给药后，两组的LVEF、LVFS较给药前升高（P＜0.05），且观察组升高幅度高于对照组（P＜0.05）；LVSTI、E/A和E/Et则较给药前降低（P＜0.05），且观察组降低幅度高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表3 两组患者呼吸功能指标比较 （n =56，±s）

表3 两组患者呼吸功能指标比较 （n =56，±s）

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表4 两组患者心功能指标比较 （n =56，±s）

表4 两组患者心功能指标比较 （n =56，±s）

注：†与T1时刻比较，P ＜0.05

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3 讨论

目前，人工心肺机的应用越来越广泛，外科手术技术的不断进步，促使CPB下心内直视手术越来越成熟，成功率不断提高[8]，患者并发症和死亡率不断下降，但是肺损伤以及心肌损伤依然是CPB术后最为常见的不良因素[9]。所以，有必要对CPB心脏瓣膜置换术导致的肺损伤以及心肌损伤机制进行深入探讨，伴以药物干预，增强患者手术耐受度，降低并发症率及死亡率，改善CPB心脏瓣膜置换术预后效果。

在CPB期间，体温变化、外科损伤、器官损伤及内毒素释放等因素可能导致炎症反应。由于肺部的生理特性以及解剖特点较特殊，其通常最先受到影响[10]。TNF-α、IL-6、IL-8及 IL-10等炎症因子变化、补体与中性粒细胞激活及血小板聚集等与肺部的损害有关。米力农作为Ⅲ抑制剂，可抑制PDE活性而使心肌细胞内的环磷酸腺苷（cyclic adenosinemonophosphate，cAMP）含量增加，发挥其正性肌力及扩张外周血管的作用，使肺动脉压力降低，从而阻止肺功能受损[11]。有报道指出，米力农对炎症因子的释放有抑制作用。IL-10是一种广泛存在于体内的抗炎介质，可通过抑制炎症介质如TNF-α和IL-6的表达，最终下调机体的炎症反应，而米力农对IL-10的生成有促进作用，因而米力农能减轻急性肺损伤，抗炎作用显著[12-14]。围手术期米力农可改善冠状动脉旁路移植术后患者的内脏血流灌注，肝静脉血内毒素水平和IL-6降低[15]。本实验中，T2、T3、T4时间的细胞因子水平均较T1时间升高，其中，米力农有效维持内脏器官的血液灌注，防止胃肠道黏膜发生缺血性损伤，从而保持其屏障状态及完整的功能，减少进入血液的肠道微生物，使得内毒素的水平降低[16]。

肺的氧合功能可通过OI来反应，OI能检测肺换气并可以推断出肺的损伤程度[17]。RI可以客观、可靠地评价肺功能，RI值的变化越大，则肺功能越差，严重影响患者预后情况[18]。肺脏氧合功能可以通过A-aDO2来体现，肺水肿、肺淤血严重程度与其上升高度紧密相关[19]。本实验中，观察组患者OI高于对照组，A-aDO2、RI、PASP及呼吸机辅助呼吸时间均低于对照组。表明在体外循环心脏瓣膜置换术过程中，米力农不仅能够调节炎症因子水平，还能调整肺通气血流比例，促进氧合功能，降低患者肺损伤程度。米力农纠正CPB肺功能是通过抑制炎症反应等作用使得肺部的换气、通气功能得到改善来实现的[20]。

本结果还表明，观察组患者的心功能指标变化幅度高于对照组，表明米力农可改善心肌舒张及收缩功能。其通过促进cAMP含量变化，降低肌质网的Ca+浓度，从而扩张血管平滑肌，降低心脏负荷，改善心肌功能[21]。

综上所述，米力农能调节体外循环心脏瓣膜置换术后患者的细胞因子水平，并且能改善左心室功能和保护肺脏功能，有广泛的临床意义。

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