二烯丙基三硫醚固体制剂的制备及评价

张芳 赵忠熙 杨卫丽

摘 要：本文通过不同的工艺手段将液体药物二烯丙基三硫醚（diallyltrisulfide ，DATS）制备成固体制剂，并进一步通过流动性、稳定性和体外溶出实验对制剂进行评价。笔者选择liquid-solid固体制剂固体制剂制备方法制备载药颗粒，该固体制剂均有较高的载药能力和稳定性，载药量为14.59%±0.11%，在30℃，60%RH的恒温恒湿环境内存放，制剂中二烯丙基三硫醚含量下降明显，而在5℃冷藏环境下，药物含量变化较小，表现出较高的稳定性。通过该方法成功将液体药物DATS制备成不同的固体制剂，为该化合物的产品开发提供更多可能性，同时也为后期更稳定和性质更优良处方的发现提供数据基础。

关键词：二烯丙基三硫 颗粒剂 重复性 稳定性 溶出度

中图分类号：O623.82 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2018）07（a）-0080-03

大蒜是一种药食同源性植物，在我国有悠久的使用历史。大蒜为中药名，出自《本草经集注》。2015版《中华人民共和国药典》中也收载有此中药的药典标准。大蒜中主要有效成分为有机硫类，这类化合物在食用和药用方面均受到广泛关注。二烯丙基三硫（diallyl trisulfide，DATS）是一种存在于大蒜、洋葱等物质中的挥发油类有机硫化合物之一[1]。该化合物在多种疾病治疗领域均有一定的疗效，比如抗肿瘤[2]、降糖[3]、抗炎[4]和抗氧化[5]等。该化合物本身所具有的一些理化性质限制了其在临床中的广泛应用，如在长期存放易挥发性造成了药物主成分的挥散，从而引起制剂质量的明显变化。另外，高浓度时挥发油的强烈刺激性，可能导致恶心呕吐等不良反应，使得其临床应用的患者依从性降低[6]。本文所用模型药物DATS为浅黄色液体，在弱酸和中性环境较稳定，而在热或碱性条件下水解迅速，也有文献提示该化合物在有机溶剂和可溶性淀粉中性质较为稳定[7]。另外，挥发油难溶于水性介质或辅料，制备成液体制剂需要较多助溶剂，且液体制剂的储存便利性和长期临床应用的依从性都不及固体制剂。将液体挥发油类药物制备成固体粉末具有以下优势：（1）减少挥发性成份的挥散，延长保质期并降低刺激性；（2）减少挥发性物质和外界环境的接触防止变质；（3）制备成粉末状颗粒更适合进一步开发成其他常用制剂形式，如片剂、胶囊等。

Liquid-solid系统是近年来发展的一种制剂形式，更适于液体药物，难溶性药物制剂的开发[8]。该系统制备简单，而且重现性高[9]。常用到多孔性吸附材料进行液体吸附，比如，常用辅料多孔二氧化硅syloid FP244最高具有自身质量9倍的液体吸附能力[10]。本文以DATS為模型药物，期望这种制备简单，重现性高的Liquid-solid固体制剂制备方法能够在挥发性液体药物的制剂开发中广泛应用。并筛选多种辅料，将DATS制备成颗粒，以载药量，包封率和长 期存放稳定性为制剂制药评价指标，并通过体外溶出实验初步评价制剂的可开发性。

1 主要仪器和材料

DATS（江苏正大清江制药有限公司）；微晶纤维素（MCCPH101，日本旭化成制药珠式会社）；乳糖（200目，Foremost Farms USA）；二氧化硅载体syloid FP244（美国Grace Ltd.产品）；DH系列干法造粒机（秦皇岛，中国）；恒温干燥箱（上海精宏实验设备有限公司）；ZRS-8G溶出仪（天津市天大天发科技有限公司）；ZRS-8GD溶出仪（天津市天大天发科技有限公司）；电子天平（METTLER TOLEDO MS204S）；磁力搅拌（德国Ika技术有限公司）。

2 实验方法

2.1 载体辅料的优化

分别选择不同的辅料和DATS混合研磨制备成载药颗粒，直至颗粒表面泛油明显。最大吸附量用液体载药因子（Liquid load factor，Lf）表示。计算公式如下：Lf=W/Q， 液体量（W），固体载体用量（Q）[11]。综合以上考查指标，处方微晶纤维素，乳糖，二氧化硅载体syloid FP244三者按5∶5∶1比例混合制备的固体颗粒，载药性能，流动性均较好，可以用于后续处方的筛选。

2.2 干法制粒制备载药颗粒

根据最大吸附量，称取处方量混合载体。将混合载体少量多次添加到一定量液体药物，并伴随连续搅拌，通过研磨得湿颗粒。湿颗粒用少量syloid FP244包覆湿颗粒，以吸收多余的液体药物。最终混合物通过干法造粒机制备成干燥颗粒，过20目筛整粒，得最终制剂。制备三批不同处方，编号为LS1，LS2和LS3。以上三个处方分别选择Tween-80，TPGS和plurnic F408作为增溶剂，进一步通过流动性及吸附性能指标（休止角和卡尔指数）评价所选择辅料。

2.3 溶出度考查

通过溶出度对以上三个处方进行初步筛选。溶出方法如下：将含药固体制剂充填于0#肠溶胶囊，取样时间点为5min，10min，15min，30min，45min，60min，120min，180min，预设温度为（37±0.5）℃。到预设时间点，取出5mL溶出介质，0.45μm水系滤膜滤过后HPLC进行分析，同时在溶出杯中补充等体积37℃预热空白溶出介质。较浓溶液点用空白介质稀释合适倍数后测定，每次试验平行三次。

2.4 处方重复性、稳定性及溶出度测定

该方法制备制剂快速简便，能够较好地保持药物不挥散。因此，按照制备处方，每批处方重复三次，重复处方编号为LS1，LS2和LS3。置于30℃，RH60%恒温恒湿箱内考查药物存放长期稳定性。5℃实验冰箱内进行冷藏环境下药物稳定性实验考查。

3 结果

3.1 颗粒剂流动性评价

休止角测定法：注入法测定颗粒剂休止角，来评价颗 粒流动性。休止角越小，流动性越好，一般认为θ≤30° 时流动性好，θ≤40°时可以满足生产过程中的流动性需 求。卡尔指数测定法：卡尔系数=（振实密度-松密度）/振实密度。卡尔指数反应了物料的流动性，5%～15%流动性极好，12%～16%流动性好，18%～21%流动性一般。 23%～35%流动性差，>40%流动性较差。颗粒剂制备后的 流动性评价结果显示，LS1处方流动性较其他处方更优。

3.2 溶出度考查

以LS1、LS2、LS3三个处方进行溶出度考查，肠溶制剂以其3h的药物累计溶出度作为评价指标。3h的药物累计溶 出度分别为84.47%，60.53%和70.23%。LS1处方在3h内的 累计溶出度达到80%以上，较其他两个处方明显更高。同 样比例的增溶剂，Tween-80显示出更好的增溶效果。以上 结果提示，LS1处方具有可开发的可能性。

3.3 处方重复性

为进一步验证处方的可重现性，按LS1处方进行三批同样实验，处方编号为LS7，LS8和LS9，测定其载药量分别为14.59%±0.11%，14.60%±0.73%和14.33%±0.49%，RSD分别为0.75，5.00和3.42。结果可见，制剂具有较高重复性（RSD≤5%）。

3.4 重复处方加速稳定性和长期稳定性

考查结果如下表。从表中可见，在30℃下储存，药物含量含量下降显著，而在5℃环境下，制剂含量变化幅度较小，表现出较高的稳定性。结果和原料药稳定性评价的结果一致，提示该药物原料药和相应制剂应在低温或冷藏条件下密封存放。

3.5 重复处方溶出实验

该制剂3h内在肠溶性介质中释放完全（累积释放率>90%），三批重复处方并无显著性差异，符合肠溶制剂评价的需要。

4 结语

在液-固体系研究的基础上，选择具有良好流动性和一定液体吸附能力的固体赋形剂，将液体药物DATS制备成固体颗粒。本文成功地将多孔材料和常用的固体辅助材料结合起来，在一定程度上提高了一般固体辅助材料对液体的吸附性能，同时保证了良好的外观和流动性。充分考虑化合物的挥发性和水溶性差，在制剂中加入少量（處方药和增溶剂比例为1∶10）增溶剂，增加药物的分散性，并具有一定的辅助作用。在药物溶解。虽然处方完全掩盖了药物的刺激性气味，但颗粒的流动性基本上满足配方要求。结合溶出度和稳定性研究，对制剂进行了全面评估。该颗粒在冷藏条件下具有良好的稳定性，并且在规定时间内的累积溶解速率满足制备要求。可以进一步开发颗粒制剂，例如填充胶囊，压片和制备成临床常用的制剂形式。该方法制备的制备载药固体颗粒，后期更稳定。更优选处方的发现提供了物质基础该方法可以很大程度地改善药物的稳定性并掩盖挥发性油类药物的难闻气味。以上常规剂型的制备目前国内外均已有大生产的经验，将以上处方进行工业转化较为容易。但在针对本化合物的研究中，由于化合物本身具有较高的挥发性，固体制剂在稳定性方面仍有待改善，同时制剂的体内动力学数据也应及时完善。

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