肠促胰素类药物对糖尿病患者动脉粥样硬化性心血管疾病作用的研究进展

徐远新，李强

近年来，我国罹患糖尿病的人数与日俱增，糖尿病已逐渐成为危害我国居民健康的主要因素。糖尿病可引发心脑血管疾病、神经病变、肾血管病变等，其中，心血管疾病已经成为糖尿病患者死亡的主要原因之一［1］。作为动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的高危人群，糖尿病患者对既能降低血糖水平又能减少或不增加ASCVD患病风险的药物的需求逐渐增加。肠促胰素类药物的降糖效果显著，尤其是在对胰岛B细胞凋亡的抑制作用方面［2］。鉴于心肌细胞上存在胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R），肠促胰素类药物可能对糖尿病患者的心血管疾病产生作用［3］。国内外关于肠促胰素类药物干预糖尿病患者ASCVD的研究较多，本文通过系统整理既往发表的国内外文献，对肠促胰素的结构与作用、肠促胰素对心脏功能影响的基础研究、肠促胰素对心脏功能影响的临床研究进行综述，以期探讨肠促胰素类药物对糖尿病患者ASCVD的作用，为进一步研发既能降低血糖水平又起到保护心血管作用的药物提供依据，最终改善糖尿病患者尤其是合并ASCVD患者的治疗效果和预后。

1 肠促胰素的结构与作用

胰高血糖素样肽1（GLP-1）属于一种肠促胰素，是由大肠和小肠黏膜L细胞分泌的肽类激素，具有30个氨基酸，可通过与GLP-1R结合发挥重要生理功能。GLP-1不仅能促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，还具有增加饱腹感、延缓胃排空时间、抑制β胰岛细胞凋亡和促进增殖等作用，肠道中的GLP-1还可起到降低血脂的作用。但是，天然GLP-1的稳定性较差，体内二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidyl peptidase-Ⅳ，DPP-Ⅳ）可迅速使其失去活性，因而限制了其在临床的广泛应用。GLP-1R激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂分别代表以肠促胰素为基础治疗药物的2个不同类型，目前已上市的GLP-1R激动剂及其类似物有艾塞那肽、利拉鲁肽、杜拉鲁肽、利西拉来、索马鲁肽等；已上市的DPP-Ⅳ抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀及阿格列汀等［4］。GLP-1R广泛分布于全身多种器官和组织，且研究者在心肌细胞上也发现了GLP-1R的存在，因此，GLP-1可能对心血管系统产生作用。天然GLP-1在DPP-Ⅳ酶作用下可产生GLP-1（9-36），天然GLP-1通过调节GLP-1R或GLP-1（9-36）来达到调节心血管系统的目的［3］。临床已批准的GLP-1R激动剂绝大多数都是只通过经典的GLP-1R途径来产生生物学效应，并未通过减少GLP-1（9-36）来达到所需目的。而由DPP-Ⅳ抑制剂调节心血管系统的机制则更加广泛，包括提高GLP-1水平、降低代谢产物GLP-1（9-36）水平，并使心脏活性肽水平发生变化［3］。

2 肠促胰素对心脏功能影响的基础研究

2.1 肠促胰素对心肌细胞的作用 研究表明，细胞内硫氧还蛋白（Trx）可减少自由基生成，减少p38激酶介导的凋亡途径，从而达到抗细胞凋亡的作用。高糖可引起蛋白的硝基化，使Trx的内源性抑制蛋白硫氧还蛋白互作蛋白（TXNIP）表达明显上调，导致Trx系统活性和功能下降，从而引起乳鼠的心肌细胞发生损伤，甚至凋亡。通过GLP-1的处理可使TXNIP下调，改善Trx活性，逆转高糖引起的细胞凋亡［4］。基础研究证实，给心肌缺血的小鼠临时口服1次西格列汀，可以促进其左心室舒张压快速恢复。给发生心肌梗死的小鼠口服3 d或14 d西格列汀，检测到小鼠血浆GLP-1水平增加，且梗死面积缩小［5］。

2.2 肠促胰素对心脏功能的影响 缺血再灌注损伤的动物模型研究显示，使用艾塞那肽治疗可以减少梗死面积并改善左心室收缩功能，同时增加胰岛素水平［6］；对比另一项研究，利拉鲁肽在冠状动脉闭塞的猪模型中并没有产生类似的结果［7］。尽管有动物实验表明，GLP-1R的激活可瞬间使血压升高，但长期使用此类药物的2型糖尿病（T2DM）患者血压有明显的下降趋势［8］。基础研究证实，使用艾塞那肽进行12周治疗后，小鼠的收缩压明显降低，且在进食高盐食物后，收缩压的增长速率明显减慢。在给小鼠注射血管紧张素 Ⅱ2周后，使用艾塞那肽进行治疗，收缩压明显减低［5］。但目前为止GLP-1R是否在肾小管上皮细胞中表达尚无定论［6-7］，GLP-1R激动剂可能修改血管紧张素Ⅱ在哺乳动物中诱导高血压发生的信号通路。而给小鼠使用利拉鲁肽，可引起心房钠尿肽（ANP）分泌增加，导致收缩压和舒张压均降低［8］。

天然GLP-1作用于成年大鼠心肌细胞时可使三羧酸循环中的一磷酸腺苷（AMP）水平增加，但AMP水平与心肌收缩力并无耦联关系。使用艾塞那肽治疗的小鼠，心肌细胞外信号调节激酶（ERK）磷酸化增加，可减少细胞凋亡［6］。天然GLP-1和耐降解的艾塞那肽都对心肌细胞有直接作用，但此作用是否通过经典的GLP-1R途经还有待进一步讨论。而肠道中的GLP-1已被证实可降低餐后血清三酰甘油（TG）水平，且不受胃排空的影响。因此，GLP-1既可通过增加葡萄糖的利用来调节血糖，也可通过减少脂肪酸的运输，改善左心室功能，达到调节心血管系统疾病的作用。同时，其对免疫细胞的直接作用，可以减少炎性反应，也可间接改善心肌代谢和心脏收缩功能［9］。GLP-1对交感神经系统（SNS）的直接作用可能有助于改善心率，GLP-1R被激活后可刺激下丘脑减轻食欲，也可刺激肾脏增加排尿，减轻体质量，均有利于改善左心室功能［10］。

2.3 肠促胰素对内皮细胞与血管平滑肌细胞作用 通过超声显像可看出，给大鼠注射GLP-1后，其血容量和血流量均明显增加，GLP-1也可增加冠状动脉血流量［8］。小鼠实验中发现，天然GLP-1具有扩张血管的作用，但艾塞那肽并没有此作用［7］。HATTORI等［10］使用利拉鲁肽直接处理人脐静脉内皮细胞（每次药量0.1～100 mg/L，每5 h给药1次）可增加内皮一氧化氮（NO）合酶磷酸化，并使NO的产生增加，从而调节心肌收缩力和心率，抑制心肌梗死后心室重塑并对心肌缺血再灌注损伤有保护作用，通过降低肾上腺素所引起的心肌收缩从而起到降低心力衰竭发生率的作用。使用GLP-1（每次药量0.03～0.3 nmol/L，每4 h给药1次）可以减少氧化反应，并且减少相关信使RNA（mRNA）在人脐静脉内皮细胞中的表达。利拉鲁肽可增加NO的生成，降低肿瘤坏死因子-α诱导核因子-κB的激活，减少炎性基因如血管细胞黏附分子1和单核细胞趋化蛋白1基因在脐静脉内皮细胞的表达［11］。与艾塞那肽相比，GLP-1（9-36）可改变主动脉内皮细胞活性，临床使用的抗降解GLP-1R激动剂均不直接影响细胞的内皮功能［12］。天然GLP-1主要是通过GLP-1（9-36）或其代谢产物GLP-1（28-36）来激活内皮细胞的信号转导通路［13］。血管平滑肌细胞作为GLP-1的直接目标，利拉鲁肽可以减少低密度脂蛋白（LDL）的氧化，在人主动脉平滑肌细胞中诱导线粒体活性氧的产生。因此，GLP-1通过血管中的GLP-1R作用间接地对心肌进行保护，可通过影响交感神经兴奋性改变心率，通过改变肾血流量达到改善左心室功能的目的［4］。

2.4 肠促胰素对葡萄糖转运蛋白4（GLUT-4）表达的影响糖耐量减低阶段已存在胰岛素敏感性下降及胰岛素抵抗，同时存在心肌组织GLUT-4表达下降，从而导致葡萄糖在心肌组织的摄取出现障碍。缺血再灌注后心肌细胞GLUT-4 mRNA表达明显减少，当心肌组织GLUT-4表达下降时，会加剧机体的胰岛素抵抗［8］。有研究表明，GLP-1R激动剂在降低血糖水平的同时可提高缺血再灌注后心肌细胞GLUT-4 mRNA的表达，增加大鼠心肌组织中GLUT-4的表达，增加胰岛素敏感性，减少心肌缺血再灌注损伤［10］。

3 肠促胰素对心脏功能影响的临床研究

3.1 肠促胰素对血压的影响 GILL等［14］开展的研究显示，给予T2DM患者艾塞那肽治疗，5 μg/次，2次/d，连续治疗12周后，患者血压小幅度降低，24 h收缩压平均降低3.5 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），体质量下降1.8 kg，而长期（＞12个月）应用同等剂量该药物的患者，其平均收缩压每年可降低3.8～6.2 mm Hg［15］。在血压基线值≥ 130 mm Hg 的患者中应用艾塞那肽治疗第52周时，发现约有50%患者的血压水平达到正常范围［14］。BLONDE等［16］的研究表明，对314例超重患者给予艾塞那肽（10 μg/次，2次/d）的治疗，第82周时也出现收缩压和舒张压明显改善的情况。在应用利拉鲁肽的临床试验中，ASTRUP等［17］选择268例非糖尿病患者进行20周的治疗，结果表明收缩压平均降低 4.6 mm Hg。2014年杜兰大学对755例T2DM患者给予每周注射1次的杜拉鲁肽治疗，研究表明患者收缩压平均降低 2.8 mm Hg，心率增加 2.8 次 /min［18］。ELIXA研究表明，与安慰剂相比，利西拉来可明显降低心脏病患者致死率，并可有效缓解不稳定性心绞痛，但对血压和心率方面并无明显影响［18］。肠促胰素可通过激活GLP-1R使血管舒张，并促进ANP的分泌，起到降低血压的效果［18］。综上所述，GLP-1R激动剂具有降低收缩压的效果是毋庸置疑的，但具体作用机制及其信号通路还有待进一步研究。

3.2 肠促胰素与心力衰竭

3.2.1 GlP-1与心力衰竭 LEADER研究显示，利拉鲁肽使糖尿病患者主要心血管不良事件发生率降低了13%，左心室射血分数（LVEF）≤40%的住院患者中发现利拉鲁肽治疗不增加既往发生心力衰竭患者的死亡内附或因心力衰竭再次入院的风险，不增加氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平，且患者心率也无明显上升［19］。SINGH等［20］针对索马鲁肽与糖尿病患者心血管不良事件开展的SUSAIN 6研究证实，每周应用1次GLP-1R激动剂索马鲁肽使患者主要心血管不良事件发生率降低了26%。LEADER研究中，安慰剂组胰岛素用量是试验组（给予T2DM患者利拉鲁肽治疗）的2倍，SUSAIN6试验中安慰剂组胰岛素用量是试验组（给予T2DM患者索马鲁肽治疗）的3倍，较高的胰岛素用量在一定程度上解释了安慰剂组患者发生心力衰竭、心血管疾病、肾功能衰竭甚至死亡的风险升高的原因［21］。

SOKOS等［22］的研究对象为12例美国纽约心脏病协会（NYHA）分级为Ⅲ/Ⅳ级的患者（其中8例糖尿病患者），给予患者输注 GLP-1（2.5 pmol·kg-1·min-1），治疗持续 5周，结果显示患者LVEF、耗氧量及6 min步行距离均有明显改善。HALBIRK等［23］以15例合并充血性心力衰竭的非T2DM患者为研究对象，给予患者连续48 h持续输注GLP-1（0.7 pmol·kg-1·min-1），研究结果表明患者LVEF并无改善，且心率加快，舒张压上升（3 mm Hg）。有研究表明，GLP-1在心房与血管平滑肌的作用可能与GLP-1（9-36）可改善冠状动脉血流密切相关。但完整的GLP-1是否也可以通过血管平滑肌细胞GLP-1R来改变心脏收缩功能，心房中的GLP-1R对心力衰竭信号通路的影响均需进一步研究［8］。利拉鲁肽治疗还可使脑钠肽（BNP）水平降低11.9%，超敏C反应蛋白水平下降 23.l%［6，20］。BRANDT等［24］证实了 DPP-Ⅳ能够降解BNP，产生缺失氨基端的截短BNP分子，维格列汀能有效抑制BNP的降解，并且呈剂量依赖性，从而使心血管获益。研究表明沙格列汀能明显降低炎性标志物可溶性CD40（sCD40）的水平，可能与NO抑制了CD40的活性有关［20］。

3.2.2 DPP-Ⅳ抑制剂与心力衰竭 TECOS研究表明，西格列汀不增加糖尿病患者心血管不良事件发生率［25］。SAVORTIMI 53研究显示，在参与试验的16 492例受试者中，沙格列汀表现出了良好的降糖效果与增加心血管安全性的能力，但沙格列汀组因心力衰竭住院的患者明显高于安慰剂组（3.5%比2.8%，P=0.007）［26］。针对阿格列汀与糖尿病患者心血管不良事件的EXAMINE研究显示，阿格列汀对心血管事件的发生率并无明显影响［27］。

综上所述，对于合并心血管疾病或多重危险因素的T2DM患者而言，目前的循证医学依据及数据荟萃分析表明，DPP-Ⅳ抑制剂不增加心血管风险。但长期应用DPP-Ⅳ抑制剂是否对心力衰竭有有益影响尚需进一步研究［28-31］。

3.3 肠促胰素与血脂水平 T2DM患者常伴有血脂代谢紊乱和胰岛素抵抗，血脂水平异常、胰岛素抵抗可损害动脉内皮功能，并促进动脉粥样硬化斑块的形成与发展［20］。MEIER等［19］进行的针对利拉鲁肽与糖尿病患者心血管疾病的LEADER研究证实，给予利拉鲁肽治疗26周后，患者LDL、总胆固醇（TC）、游离脂肪酸及TG水平均较前明显下降，分别下降0.13、0.20、0.09、0.20 mmol/L。CT扫描进一步表明，利拉鲁肽对体脂的减少主要体现为减少内脏脂肪，内脏脂肪的减少程度是皮下脂肪的2倍，提示利拉鲁肽对心血管系统的潜在保护作用。MATIKAINEN等［32］研究认为，维格列汀能够降低T2DM患者餐后TG水平，降低其发生心血管疾病的风险。TREMBLAY等［33］研究证明西格列汀能够改善T2DM患者的脂蛋白水平。HORTON等［34］在对5 861例服用西格列汀治疗的糖尿病患者进行回顾分析，发现这些患者的LDL、TC、TG水平均有不同程度的下降。

4 小结

综上所述，肠促胰素类药物可减少或不增加糖尿病患者心血管不良事件的发生风险，实验室研究发现天然GLP-1与GLP-1R激动剂均有心肌保护作用，其作用机制有待深入研究，这些都可作为未来研究的方向［35-37］。随着对糖尿病病理生理机制和肠促胰素生理作用研究的深入，已有临床试验表明，对于应用二甲双胍及磺脲类促泌剂的患者，同时加用肠促胰素类药物可降低其远期心血管疾病发病风险，并对已患有心血管疾病人群的预后产生积极的影响［38］。GLP-1R激动剂和DPP-Ⅳ抑制剂作为一类基于肠促胰素机制的治疗药物，其全新的作用机制和可能的心血管保护作用可为糖尿病患者，特别是糖尿病合并ASCVD患者的临床治疗带来新的希望。

作者贡献：徐远新进行文章的构思与设计、文献/资料收集与整理、撰写论文、成文并对文章负责；李强进行质量控制与审校。

本文无利益冲突。