肺泡表面活性物质与慢性阻塞性肺疾病研究进展

刘学芳　冯素香　田燕歌　董浩然　郑万春

(河南中医药大学呼吸疾病诊疗与新药研发河南省协同创新中心　河南省中医药防治呼吸病重点实验室，河南　郑州　450046)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是老年人高发的一种可预防和治疗的疾病，以持续存在的呼吸道症状和气流受限为特征，与暴露于有害颗粒或气体引起的气道和(或)肺泡异常有关〔1〕。肺泡扩张融合是COPD肺组织的主要病理改变之一，肺泡表面活性物质(PS)对于维持肺泡结构稳定具有重要作用，故COPD中肺泡结构的改变必然与PS的分泌和(或)功能异常密切相关。PS主要由肺泡Ⅱ型上皮细胞(AT-Ⅱ)合成和分泌，脂质占90%左右，大部分为磷脂，其主要成分是磷脂酰胆碱(PC)，在降低肺泡气-液界面的表面张力上起主要作用；蛋白约占10%，主要为肺泡表面活性物质相关蛋白(SPs)，目前已发现的蛋白包括SP-A、SP-B、SP-C 和SP-D，虽然SPs占的比例小，但其功能却很丰富，具有亲水性的SP-A和SP-D除了调节磷脂的分泌之外，还参与免疫调节和炎症反应，具有疏水性SP-B和SP-C能够促进磷脂吸附并分布到肺泡气-液界面，降低肺泡表面张力，磷脂和蛋白质含量的相对稳定在维持肺泡结构和功能方面起主要作用〔2〕。PS 储存于板层小体中，由板层小体分泌到肺泡腔，具有降低肺泡表面张力，维持大小不等肺泡结构的相对稳定等作用，其表达异常使肺泡表面张力改变，导致肺泡结构塌陷，而临近的肺泡过度扩张而致肺气肿〔3〕。

1　PS的影响因素

PS 的表达及功能受多种因素的影响，吸烟、环境污染、慢性缺氧、炎症等因素均可引起其合成、分泌异常，从而引起肺泡异常扩张、肺泡结构破坏，促进COPD 的发生发展。吸烟是肺泡表面活性物质降低的诱因之一，吸烟者血浆SP-A升高，而在两年的随访中，继续吸烟者较戒烟者高〔4〕。缺氧是影响PS 表达的另一主要因素，缺氧导致AT-Ⅱ破坏，PS表达异常。环境污染(臭氧、有害颗粒等)能影响SP-A的表达，并改变其功能，低浓度的PM2.5长期暴露的大鼠肺组织PC含量明显降低〔5〕。炎症造成的水肿和黏液过度分泌加速PS的分解和清除，导致肺脏PS减少〔6〕。

2　PS与COPD

PS相关蛋白的表达能够反映COPD的进展和严重程度。研究表明，COPD稳定期患者血清SP-D水平与BODE指数呈正比，表明循环的SP-D能够反映COPD的严重程度〔7〕；且SP-D能够区分COPD和其他呼吸道症状或疾病，可作为临床诊断COPD的生物标志物〔8〕。肺气肿大鼠AF-Ⅱ空泡化、板层小体减少，SP-A、SP-B 减少，随病情改善可有所恢复〔9〕。SPs的表达变化与其生理功能相关。

2.1参与宿主防御，与免疫应答和炎症反应有关PS参与固有免疫过程，包括炎症因子的分泌和转录因子的活性，在COPD炎症网络中发挥重要作用。SP-A表面有巨噬细胞的特异性结合位点，当病原入侵时能够将病原呈递给巨噬细胞进行吞噬作用，SP-A可通过气液平面进入血液循环，慢性支气管炎患者血清SP-A升高，而支气管肺泡灌洗液(BALF)中降低〔10〕。COPD患者呼出粒子中SP-A 浓度降低，气道表面防御功能受损，增加了患者急性加重的易感性〔11〕。SP-C的缺乏促进肺泡Ⅱ型细胞炎症因子的分泌，并且在LPS反复刺激下炎症反应持续存在〔12〕。COPD患者肺泡Ⅱ型细胞凋亡增加，SP-C阳性细胞百分比较无症状的吸烟者和不吸烟者明显降低〔13〕。SP-D在肺的固有免疫应答中起关键作用，SP-D缺陷小鼠表现出巨噬细胞的异常聚集及淋巴细胞浸润、细胞因子的活化和募集，从而引起肺气肿的发生〔14〕。

2.2维持肺泡形态，与气流受限程度相关肺功能是反映患者肺顺应性和气流受限程度的指标，包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼气容积(FEV1)占预计值的百分比(FEV1%)、FEV1/FVC等。研究表明，PS与患者气流受限程度密切相关，吸烟者和吸烟的COPD 患者肺组织SP-A蛋白表达量降低，经验证发现其肺组织中AT-Ⅱ增多，但分泌SP-A的AT-Ⅱ比例减少，FEV1%降低〔15〕；SP-B的主要生理作用为促进磷脂在肺泡表面形成稳定的单分子层，从而降低肺泡表面张力、增加肺顺应性〔16〕。BALF中前表面活性蛋白(pro-SFTP)B表达与FEV1%和FEV1/FVC呈正相关，而血浆pro-SFTPB水平与肺功能呈负相关，与CT下肺气肿程度呈正相关，故血浆pro-SFTPB升高和BALF中降低均与气流受限程度增加、肺功能降低相关，可被用于反映COPD严重程度和病情进展的生物标志物〔17〕。COPD大鼠肺组织和BALF中SP-A、SP-B、SP-C、SP-D显著降低，且与肺功能呈正相关〔18〕。

COPD患者血清SP-D水平明显升高，有研究将血清SP-D作为COPD发生及进展的生物标记物，血清SP-D水平升高与肺损伤严重程度有关，GOLD Ⅲ、Ⅳ级患者高于Ⅰ、Ⅱ级，与FEV1%呈负相关〔19〕；并有研究证实SP-D水平与患者在随后1年急性加重次数呈正比〔20〕。COPD患者诱导痰中SP-D随吸烟年限增加而降低，而血清中相反，且与FEV1%呈负相关，与此后6个月急性加重次数呈正相关〔21〕。

2.3具有基因多态性，与遗传和基因突变有关遗传因素或基因突变引起的肺泡Ⅱ型细胞合成肺泡表面活性物质异常是导致COPD易感性增强的主要因素，不同位点基因突变可致PS表达异常，导致个体COPD易感性增强〔22〕。有研究通过Mata分析发现，SP-A基因多态性可能与亚洲人群COPD 易感性增加有关〔23〕；SPA+186位点基因多态性可能与中国汉族人吸烟COPD患者的发病有关〔24〕；SP-B 外显子多肽 rs1130866与COPD易感性和FEV1升高有关〔25〕；SP-B D2S388-5 微卫星基因多态性可能与新疆哈萨克人COPD易感性相关〔26〕；而SP-B 1580多态T等位基因与汉族人COPD易感性相关〔27〕。SP-D(rs721917)位点基因多态性与COPD的易感性相关，T等位基因可能是COPD的易感基因〔28〕。SP-D单核苷酸多肽rs1923536 和 rs721917 与吸烟相关呼吸疾病的肺功能密切相关〔29〕。SP-D中单核苷酸多态性(SNPs)与FEV1%降低、COPD发生相关〔30〕。

3　外源性PS在COPD中的应用

内源性PS的表达异常所致的肺组织抗氧化及抗蛋白酶能力的下降可能是肺气肿发生机制之一，外源性PS可明显抑制吸烟等因素引起的肺损伤。有研究采用肺泡表面活性剂治疗COPD模型仓鼠，发现能够显著改善肺组织损伤，降低肺泡平均截距(MLI)，升高平均肺泡数(MAN)，升高肺组织SP-A表达，外源性肺泡表面活性剂可能对于香烟和蛋白酶诱导的COPD具有长期的预防作用〔31〕。重组SP-D替代疗法能够抑制炎症反应，从而减缓慢性肺部疾病的病情发展〔32〕。烟雾暴露动物用外源性PS(肺络通)3 个月后，发现肺泡腔减小、肺泡数增加，肺气肿程度明显减轻〔33〕。

4　问题与展望

PS的合成和分泌对于维持肺泡结构稳定、抑制炎症反应等具有重要作用，其表达和功能异常是COPD病理表现的主要机制之一，调控PS的合成和分泌对于COPD的预防和治疗均具有重要意义。但目前对于PS的研究尚存在一些问题：①研究不够深入，关于PS的调控机制及相关信号通路的研究较少；②从理论上来说，COPD存在肺泡的异常扩张，与肺泡表面张力降低有关，PS的分布应与肺栓塞、急性肺损伤不同，但目前尚缺乏研究对此进行比较，且学者之间尚存在争议；③目前COPD的治疗中缺乏针对PS的药物，虽有外源性PS的研究，但仅处于实验阶段，且研究年限较早，有关中医药对其影响的研究较少；④虽然多数研究证实SP-D可作为COPD的生物标志物，但不论临床还是基础研究中都很少将其作为考察指标。

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