女性冠心病患者临床特征及介入治疗预后

卜海伟 孙王乐贤

(承德医学院附属医院心脏内科 承德市心血管病研究所，河北 承德 067000)

世界卫生组织统计数字显示：冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)仍然是导致世界人口致死和致残的首位原因〔1〕，预计至2030年将有2 300万人死于CHD〔2〕。美国心脏协会和心脏病学会已制定并多次更新CHD的临床诊治指南，从而使以美国为代表的西方发达国家20年来CHD患病率和病死率呈下降趋势，但中国CHD患病率和病死率仍逐年攀升，预测我国CHD病死率由1990年12%升至2020年的37%〔3〕，将超过西方发达国家。因此，我国CHD二级预防的形势非常严峻。在CHD流行病学特征、诊断、治疗及预后等方面，女性与男性患者存在一定差异，性别常常导致CHD诊断和治疗决策的偏倚，影响预后，新近成为心血管病学界研究的热点。近年，女性CHD患者死亡率逐年增加〔4〕。本文对女性CHD患者的发病机制、危险因素、临床特征、诊断、治疗及预后6个方面做一综述，为临床诊治女性CHD患者和做好二级预防提供理论依据，从而改善女性CHD患者预后。

1 发病机制

1.1女性CHD发病与冠状动脉病变特点 据流行病学研究显示女性CHD发病年龄较男性晚10年。临床上很多女性CHD患者临床表现有胸闷、胸痛等心肌缺血症状，但冠状动脉造影结果却为正常，与男性CHD患者相比，女性CHD患者动脉血管完全性闭塞少见，多表现为血栓形成、斑块不稳定及破裂，约有1/3的女性患者急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)的发生是由于斑块不稳定导致〔5〕。与相应的体表面积相比，女性患者的冠状动脉血管较细小，冠脉循环血管系统管腔小且硬〔6～8〕，这都影响经皮冠状动脉介入(PCI)的效果，进而影响女性CHD患者的预后。

1.2内皮及平滑肌细胞功能损害及炎症作用 Coutinho等〔7〕研究发现，女性CHD患者内皮细胞及平滑肌细胞功能障碍多于男性患者，而内皮细胞及平滑肌细胞在血管损伤后修复的过程中发挥至关重要的作用。此外，近年来炎症反应在CHD发病机制中的作用越来越受到关注，炎症反应在冠状动脉粥样硬化形成的慢性过程中发挥了至关重要的作用，研究表明CHD病人的病变血管处的炎症反应激活，引起冠状动脉血管的不稳定，具有高敏感性的C反应蛋白水平是最早受到重视的炎性因子，一些重要的炎症因子具有活化血小板功能的作用，如白细胞介素(IL)-6、IL-1β、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化因子-1等，这些炎症因子激活T细胞，激活的T细胞通过分泌干扰素-γ，促使平滑肌细胞产生胶原纤维的水平降低，同时激活的T细胞在血管内膜通过表达CD40配体，激活巨噬细胞过表达间质胶原酶，从而激活胶原基质降解的第一步，增加了胶原纤维的降解，这种炎症过程通过降低胶原纤维的产生及增加胶原纤维的降解过程，导致了动脉粥样硬化斑块纤维帽的不稳定，从而导致不稳定斑块的破裂及血栓形成，促进了急性冠脉综合征的发生及发展。此外，个体所处的环境、身体及精神方面的压力等因素综合作用可致交感神经激活及促进儿茶酚胺的释放，导致患者心率加快、血压增高及有斑块的血管收缩，这都将会导致斑块的不稳定性，甚至导致急性心肌梗死的发生〔9,10〕。

1.3雌激素作用特点 女性患者绝经期前CHD发生率及死亡率均低，而绝经期后的发生率及死亡率和男性患者相同甚至超过男性患者〔11〕,Mendelsohn等〔12〕阐述了雌激素具有降低血脂蛋白水平、抗凝、抗氧化及抗炎症作用,从而防止冠状动脉粥样硬化斑块形成，对绝经期前女性有保护作用。推测女性绝经期后CHD发病率增加可能与失去雌激素保护作用相关。

2 危险因素

2.1传统的危险因素 CHD传统的危险因素包括年龄、高血压、血脂紊乱、2型糖尿病、吸烟、肥胖、性别、CHD家族史、既往介入治疗史、生活方式及环境等，这些因素综合作用致内皮功能紊乱及炎症反应，促使了动脉粥样硬化斑块形成，导致CHD发生和发展〔13～17〕。

2.2新的危险因素 Ogita等〔18〕通过对1 682例应用降脂药并行PCI的病人随访13年发现，高敏C反应蛋白的升高合并高密度脂蛋白水平降低是影响PCI远期预后的独立不良危险因素；Tabakci等〔19〕发现纤维蛋白原升高与冠状动脉狭窄程度呈明显相关性，经过多元回归分析显示纤维蛋白原水平升高仍是冠状动脉狭窄的独立危险因素，同时研究发现血纤维蛋白原水平超过411 mg/dl对冠状动脉狭窄程度有诊断价值；高同型半胱氨酸血症是中国超高龄急性冠状动脉综合征患者临床远期预后的独立危险因素〔20〕；妊娠相关蛋白(PAPP)是引起稳定心绞痛患者斑块不稳定的新的标志物，血清PAPP水平超过4 mIU/L为升高，血清PAPP水平升高与稳定心绞痛患者斑块不稳定独立相关。Iversen等〔21〕通过随访4 243例行冠状动脉造影后的稳定心绞痛患者2.8年后发现，妊娠相关蛋白升高组急性心肌梗死发病率及死亡率高，预后较差，因此，降低这些危险因素水平可以有效降低CHD发生率及预后风险。同时一项多中心的研究，纳入了13 686例急性冠状动脉综合征患者，根据患者的危险因素个数分为0,1～2，3～4共3组，结果发现心血管危险因子数目和院内死亡率相关〔13〕，基于这些临床研究结果，需要临床医生高度关注CHD患者的危险因素水平及聚集情况，及时制定合理的治疗策略，推进各项危险因素达标，从而改善CHD患者的预后。

3 临床特点

3.1女性和男性CHD患者临床表现有显著差异 与男性患者相比，女性CHD患者年龄明显偏高，研究发现女性急性冠状动脉综合征患者发病平均年龄为65～73岁，而男性患者发病平均年龄为57～69岁〔22〕，女性CHD患者临床上以不稳定型心绞痛或非STEMI(UA/NSTEMI)更为常见，且典型的心绞痛少见，多表现为不典型部位疼痛，临床表现的不典型导致女性患者诊断困难，Diercks等〔23〕收集125 161例NSTEMI患者数据发现，从患者开始出现症状至出现典型的临床表现的中位时间，女性和男性患者分别为3 h和2.8 h，40～60岁女性患者出现典型临床表现时间较男性患者增加3.46%，女性患者较男性患者就诊时间明显延迟。

3.2女性CHD患者并发症多 Shehab等〔24〕发现女性患者多合并肥胖、高血压、2型糖尿病、血脂异常等代谢性疾病,女性吸烟患者较男性患者少。Hess等〔25〕研究了美国210家医院6 218例急性心肌梗死患者，研究发现：女性CHD患者临床表现与男性患者有很大不同，其根本原因在于女性患者和男性患者的不同性染色体遗传方式，X、Y染色体携带的代谢性疾病基因的差异决定了危险因素和临床特征的差异〔26〕。因此，临床医生应具体评估不同性别CHD患者危险因素，针对不同性别CHD患者的临床特征差异，依据指南〔27,28〕给予合理的二级预防策略。

4 诊 断

4.1典型临床特点及心电图表现 血清学标志物首选肌钙蛋白(cTn)升高超过99%上限；影像学检查：冠状动脉造影检查则为诊断CHD的金标准〔27,28〕，冠状动脉造影中通过对冠状动脉狭窄程度进行全球急性冠状动脉事件注册(GRACE)评分及冠状动脉狭窄定量(Gensini)评分、心肌梗死溶栓治疗临床试验(TIMI)评分等对CHD患者进行危险分层，指导患者的远期治疗，随着冠状动脉螺旋CT的发展，冠状动脉钙化积分及心表面脂肪组织逐渐得到广泛关注，Romijin等〔29〕纳入了122例疑诊冠心病患者，进行冠状动脉钙化评分和测量心表面脂肪的体积，通过危险因素调节的多元回归显示钙化积分和心表面脂肪体积与CHD独立相关。

4.2新的标志物检测 血清肽素水平、血清中段的肾上腺髓质素前体(MR-proADM)和中段心钠肽前体(MR-proANP)水平，与1年内主要心血管不良事件及心力衰竭的发生独立相关，同时联合脑钠肽(BNP)、cTnT、PAPP-A、血清基质裂解素(ST)2及髓过氧化物酶(MPO)水平明显提升了CHD诊断〔30〕。根据CHD发病机制中炎症因子作用，血清炎症分子水平及基因多态性分析与CHD诊断及预后影响的研究也逐年增多〔31,32〕，因此，临床医生应该结合女性患者的临床及冠脉特点，综合考虑诊断方法，使得女性患者得到及早诊断和治疗。

5 治 疗

5.1药物治疗 阿司匹林、氯吡格雷、他汀类、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI/ARB)类，β受体拮抗剂等是治疗CHD的二级预防药物，然而很多研究仍显示女性CHD患者仍得不到规范化的药物治疗。Shehab等〔24〕通过在6个中东地区65家医院联合研究共纳入了7 390例急性冠脉综合征患者发现，女性患者出院后的规范化CHD二级预防药物的处方率明显低于男性患者，这也是女性CHD患者预后较差的重要原因，因此临床医生需强调CHD二级预防的重要性，改善女性CHD患者的预后。

5.2基于女性绝经期前的雌激素保护作用机制，Dous等〔33〕对绝经期后女性应用雌激素制剂预防CHD的危险性评估得出，50～70岁健康的绝经期后女性应用雌激素制剂并没有显现出保护心肌及预防CHD及心血管事件的作用，但随访10年后，女性的总体死亡率、急性心肌梗死发生率及脑卒中的发生率均降低。至今，尚无有效证据来阐明雌激素制剂对CHD的有效与安全性，仍需进一步研究。

5.3新药研究进展 血脂代谢水平在CHD发生、发展及预后方面都有重要作用，Alirocumab是一种前蛋白转化酶抑制剂的单克隆抗体，通过对2 341例具有高风险心血管事件、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平至少1.8 mmol/L、同时应用他汀治疗的病人，给予降低脂蛋白水平的新药Alirocumab或者安慰剂治疗，随访24 w后测量血清LDL-C水平与基线水平相比，Alirocumab组与安慰剂组相比，血清LDL-C水平降低62%，随访78 w后发现Alirocumab组血清LDL-C水平仍有降低〔34〕，目前对治疗CHD的新药研究逐渐进展，但仍需大规模多中心研究验证其有效性及安全性。

5.4PCI PCI是治疗CHD的重要方法，尤其急诊PCI是使血管及时再灌注从而减少心肌坏死面积，改善患者预后的重要治疗方法，然而不同性别CHD患者的PCI率及预后仍存在明显的差异。Isorni等〔35〕通过研究了64 932例急性冠状动脉综合征患者发现，女性患者PCI率明显低于男性，且女性患者院内死亡率较高，应引起临床心血管医生的高度重视。

6 PCI对女性CHD患者的近远期预后影响

Rathore等〔36〕研究了1 932例STEMI患者的门球时间，分别为<60、60～119、120～179、180～239、240 min及以上共5个组，女性患者从发病到出现典型心绞痛表现超过6 h，女性患者的门球时间较长，通过多元回归分析发现，门球时间长增加院外30 d及1年的死亡率。Boer等〔37〕研究了11 931例PCI患者发现，女性患者年龄大，临床表现不典型，合并代谢性疾病较多，冠脉血管多表现为单支血管病变，PCI率较男性患者低，STEMI患者PCI后的并发症发生率及死亡率高，NSTEMI患者预后无显著差异。也有研究表明女性患者PCI后死亡率及主要心血管不良事件发生率较男性患者高，但经过多元回归分析显示女性不再是影响预后的独立危险因素〔38〕，因此，关于性别对CHD PCI的预后研究仍有很大争议，临床医生应综合分析患者的危险因素及临床特点，选择有效的诊断和治疗方法。

综上，女性CHD患者年龄大，就诊延迟较为突出，合并肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常等代谢性危险因素比率高，PCI后出血等并发症较多，病死率相对较高。因此，临床医生应高度关注女性CHD患者的临床特征，依据国内外诊疗指南与循证医学证据等规范临床诊疗行为，降低病死率与致残率，不断改善女性CHD患者预后。