胰岛素样生长因子系统与机体生长发育相关研究进展

宋姗姗，丛波，刘宗岳，宋兴超，邢秀梅，杨福合

（中国农业科学院特产研究所吉林省省部共建特种经济动物分子生物学国家重点实验室，长春 130112）

20世纪50年代，我国养貂业开始兴起。目前，我国水貂养殖存栏数目达5 500万只，在我国的养殖业中占有一席之地。水貂可为人们提供貂皮及大量副产品，其中，以貂心为主药，配合其他中药制成的利心丸，能治疗风湿性心脏病和心力衰竭；水貂肝脏治疗夜盲症有效，水貂鞭能壮阳，对阳痿有一定疗效；水貂粪便是高效优质的有机肥料，并有一定的灭虫作用等，因此，水貂具有很高的经济价值。我国水貂养殖业面临着产仔量低、抗病能力差等很多问题。因此，培育毛绒品质高、体型大、高产、抗病力强的优良水貂种群具有重要意义。

胰岛素样生长因子（Insulin-like growth factors，IGFs）系统包括2种同源多肽类生长因子（IGF-1、IGF-2）、受体（IGF-1R、IGF-2R）和6种结合蛋白（IG-FBP1-6）。大量研究表明，IGFs作为动物生长发育和物质代谢过程的重要组成部分，调节和参与哺乳动物发育过程，对胚胎和动物出生后生长发育起到决定因素。本文简要综述胰岛素样生长因子系统对机体生长发育的影响及其研究进展，为培育体型大的水貂奠定理论基础。

1 胰岛素样生长因子的生物学功能

胰岛素样生长因子包括胰岛素样生长因子 1（IGF-1）、胰岛素样生长因子2（IGF-2），由生长激素（GH）诱导细胞产生，具有促细胞生长作用，以自分泌和旁分泌的方式来调控细胞的增殖、分化和凋亡[1]。

1.1 IGF-1的生物学功能

IGF-1是机体生长发育的主效基因，定位于1号染色体上，具有与肌肉性状、身体组成和生长性状相关的位点[2]。IGF-1由肝细胞合成和分泌，与其特异性受体结合，通过调节氨基酸的合成和蛋白质的摄取来调控机体生长发育。

IGF-1是机体生长发育的直接调节物质，也是GH启动生物活性的介导者。人和动物幼年时期缺少IGF-1，可导致机体生长缓慢[3]。研究发现，果蝇孕期血液中的IGF-1浓度与孕周呈正相关[4，5]，推测IGF-1的浓度高低可作为临床评价不同阶段胎儿生长的指标。

IGF-1可促进细胞的增殖、分化。将IGF-1基因转染到人的干细胞（MSCs）中，可加快骨细胞增殖和分化[6]。体内、外试验发现，IGF-1均能明显促进骨祖细胞的增殖且能抑制破骨细胞的活性[7]。同时，IGF-1还可诱导牙周膜干细胞向牙周膜成纤维细胞分化，从而加速胶原蛋白合成[8]。研究发现，IGF-1对神经细胞也能产生一定的影响，敲除该基因的小鼠可导致大脑髓鞘生产被弱化，同时发现，患有阿兹海默症的小鼠体内中IGF-1基因表达下调[9，10]。IGF-1基因表达下调也会导致神经元细胞、星形胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞和少突胶质细胞的IGF-1R mRNA表达量减少，进而其生物学功能丧失。在培养液中添加IGF-1能显著增加胚胎囊胚比率，提高水牛及人囊胚中内细胞团的数量，降低细胞凋亡的比率[11]。因此推断，IGF-1的表达可以加速大脑的合成与代谢、促进少树突胶质细胞的增殖及分化，有助于细胞突触形成和髓鞘生成，加速卵母细胞成熟和胚胎发育。

1.2 IGF-2的生物学功能

IGF-2是含有67个氨基酸的单链多肽，分子质量约70Ku，广泛分布于卵巢、输卵管、子宫内膜和胎盘等器官中。IGF-2在体内主要通过内分泌、旁分泌和自分泌方式与其特异性受体结合发挥生物学作用。

IGF-2促进细胞的增殖和分化。IGF-2作为骨骼生长因子，能促进成骨细胞增殖、分裂和功能分化，增加骨原细胞向成骨细胞的转换，加速新骨形成[12]。同时，IGF-2也可影响破骨细胞活性。研究发现，骨代谢异常女性存在高骨转换，病因是血清中IGF-2的含量极低，增加破骨细胞活性，从而加速骨吸收[13]。此外，含有 IGF-2的角膜上皮细胞增殖能力明显高于对照组[14]。

IGF-2在动物胚胎时期表达显著升高，而在动物出生后表达下调。胚胎在着床、胎盘生长、胚胎早期各器官的形成等过程中均能检测到 IGF-2的表达量显著升高[15，16]，并且研究发现，胎牛肌肉组织中的IGF-2基因在出生后呈下降趋势，该现象可能是引起动物出生后生长发育速度逐渐减缓的原因之一[17]。

2 胰岛素样生长因子受体的生物学功能

胰岛素样生长因子受体包括胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）和胰岛素样生长因子2受体（IGF-2R），它们参与哺乳动物生长发育。

2.1 IGF-1R的生物学功能

IGF-1R是由2个亚基和2个 亚基通过二硫键结合而形成四聚体糖蛋白，该受体具有酪氨酶激酶活性，广泛分布于机体各个组织，参与并调节机体细胞的有丝分裂、增殖和凋亡，参与葡萄糖稳定调控、神经保护，调控长寿的分子通路等。

IGF-1R具有有丝分裂作用，可促进细胞分裂和增殖。IGF-1R自身磷酸化可以激活RAS/RAF/MAPK通路，抑制细胞凋亡并促进细胞增殖[18]。若下调表达IGF-1R，肾癌细胞的生长、增殖、迁移和侵袭的能力将被抑制，使细胞停滞在G1期[19]。

IGF-1R调控早期胚胎发育。体外培养研究发现，IGF-1R可促进卵母细胞成熟、加速有丝分裂、刺激卵巢颗粒细胞及卵泡膜细胞合成、促进性腺激素的分泌，加速卵泡的发育和胚胎的生长及植入。在机体妊娠期间，卵巢颗粒细胞IGF-1R的表达显著高于未妊娠时期（P＜0.05），推断卵巢颗粒细胞IGF-1R表达影响卵母细胞的质量[20]。同时，胎盘中IGF-1RmRNA的过度表达将导致巨大胎儿的出现[21]。因此，细胞中IGF-1RmRNA的表达程度影响胎儿的发育。

IGF-1R的表达影响胎儿出生后的个体生长发育。IGF-1R参与并调节生长轴的激素受体级联反应。构建缺失IGF-IGF-1R系统的小鼠模型，新出生的小鼠出生体重为正常鼠的45%，并呈现肌肉发育不良、毛色无光泽、骨生长迟缓、表皮变薄等不健康现象[22]。研究发现，不同生长速度的鸭群在胚胎期和出雏早期肌肉和肝脏中IGF-1R基因表达量有差异，肝脏中的表达量高于肌肉，而肌肉中表达存在品种的差异性[23]，可以推测IGF-1R基因参与鸭的肌肉生长。

2.2 IGF-2R生物学功能

IGF-2R是由N-端信号肽、胞外区、单一跨膜区及C-端胞内区4部分组成，是一种无内在催化活性的跨膜糖蛋白，其主要作用是捕获并降解或加工细胞外配体。

研究表明，IGF-2R能够通过受体介导的内吞作用及溶酶体的降解作用调控胞外IGF-2的含量[24]。目前，没有证据表明IGF-2R参与IGF系统的信号传递，但有研究发现，南阳牛肌肉发育过程中IGF-2通过结合IGF-2R可促进细胞和肌肉生长发育[25]。除此之外，IGF-2R有増强IGF-1和IGF-1R结合的作用。目前，对IGF-2R型受体的功能研究知之甚少，有待继续研究。

3 胰岛素样生长因子结合蛋白的生物学功能

胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）是一组多功能蛋白家族，共含有15个成员，因能与相应的腺体结合，因此被命名为胰岛素样生长因子结合蛋白，目前，在哺乳动物中发现了IGFBP（1～6）6个成员。

3.1 IGFBP-1的生物学功能

1998年，首次分离出人的IGFBP-1。研究发现，IGFBP-1与 IGF-1结合形成较小的复合物，能阻止IGF-1与其特异性受体相结合，从而抑制其发挥生物学活性。

IGFBP-1调控机体的生长发育。转基因小鼠的体重与血液中IGF-I和IGFBP-1水平相关，与生长激素水平无关[26]。研究还发现，胎儿出生体重与瘦素、IGFBP-1和CRH呈负相关，且仅与胎盘重量呈正相关，因此推断，胎盘中高浓度的IGFBP-1可使胎儿生长受限（FGR）[27]。JinM等[28]建立的妊娠早期高雌二醇暴露的小鼠模型发现，母体内高雌激素可以激活胎盘和胎儿肝脏内的IGFBP-1的表达，使子代个体的体重明显降低。

3.2 IGFBP-2的生物学功能

IGFBP-2是循环系统中含量位居第2的IGFBPs，并存在于多种生物体液和脊椎动物的组织中。研究发现，IGFBP-2对小鼠的体重、骨骼的大小和内脏器官的发育情况有负调节作用[29]。构建过表达IGFBP-2的小鼠大脑质量显著下降，肾脏和脾脏重量有明显增加[30]。构建IGFBP-2基因敲除小鼠模型发现，该小鼠的个体脾较小、肝较大，推测该基因具有调节特异组织和器官生长的功能[31]。

3.3 IGFBP-3的生物学功能

IGFBP-3是亲和力较高的结合蛋白，其含量较高。75%～90%的IGF-1与IGFBP-3结合形成一种三元复合物，从而使IGF-1停留在毛细血管壁上，延长了IGF-1的半衰期，通过调节IGF-1与受体结合，调控其生物学功能[32]；IGFBP-3还具有独立的促生长作用，在间质软骨母细胞中，有非IGF依赖性的抗增殖作用，可调节软骨母细胞的分化[33]。

IGFBP-3抑制细胞增殖并调节机体的生长发育。通过体外和体内试验研究发现，IGFBP-3通过阻断IGF-1和非依赖IFG系统，抑制细胞和肿瘤的形成和生长[34]。若仔鼠同时敲除IGFBP-3和IGFBP-5基因，出生后仔鼠20d开始出现明显的发育阻滞，脂肪垫和股四头肌生长比正常小鼠缓慢，故推测IGFBP-3和IGFBP-5基因通过协同作用维持 IGF-1对出生后小鼠生长发育的调控[35]。并且针对早产新生儿体格生长发育研究发现，IGFBP-3可使早产新生儿的生长缓慢[36]。

3.4 IGFBP-4的生物学功能

IGFBP-4是以糖基化及非糖基化形式存在于体液中的分子量最小的IGFBPs，在组织中广泛表达，对2种胰岛素样生长因子亲和力差别不大，所以，无论在体内还是体外都会对细胞和组织的生长起到抑制作用[37]。

IGFBP-4基因缺失小鼠生长发育受到阻滞，表现为体型矮小等症状，过表达IGFBP-4基因小鼠的胸腺重量显著减少[38]。同时发现，IGFBP-4能抑制BMSCs的增殖，促进其向神经祖细胞分化[39]。但IGFBP-4对机体生长发育的具体调控作用需要进一步的深入研究。

3.5 IGFBP-5的生物学功能

IGFBP-5是IGFBPs中最保守的结合蛋白。IGFBP-5调控细胞增殖、凋亡及分化，与肿瘤细胞生长关系密切。IGFBP-5是骨骼中含量最高的IGFBPs因子，研究发现，该基因有利于成骨细胞生长，而成骨细胞表面的IGFBP-5可以激活下游PI3K和MAPK信号通路，刺激成骨细胞增殖[40]。同时也有试验证明，在骨生成中，通过干扰IGFs因子作用的方式影响骨的发生。过表达IGFBP-5能抑制IGFs的作用而阻碍骨骼肌分化，若要减弱这种抑制作用，我们可以通过增加IGF-1或IGF-2的表达量[41]。小鼠中IGFBP-5mRNA表达量随着年龄的增加而升高；建立梅山猪和长白猪IGFBP-5基因表达模式，在4月龄时表达量达到最高后出现极显著下降，且梅山猪的下降幅度明显高于长白猪，这可能与梅山猪在4月龄后表现出强大的肌内脂肪沉积能力有关[42]，但IGFBP-5基因对相关性状的具体调控作用还有待于进一步研究。

3.6 IGFBP-6的生物学功能

IGFBP-6能特异性抑制IGF-2的生物活性，具有调节细胞生长、诱导细胞凋亡、抑制细胞增殖等作用。敲除IGFBP-6基因的小鼠与野生型小鼠在生长和繁殖性状上没有明显的差异[43]，但高表达人源IGFBP-6的转基因小鼠体重减轻，雌性小鼠生育能力明显下降，十二指肠的重量显著减少，其它器官与对照组无显著差异[44]。目前的研究不足以证明IGFBP-6影响机体的生长与繁殖，因为在代谢过程中也可能存在一系列补偿作用，导致表型上敲除小鼠与野生型小鼠无显著差异。

4 胰岛素样生长因子系统对水貂生长发育的作用

胰岛素样生长因子系统中部分因子、受体和结合蛋白对水貂生长发育的影响已经有大量的报道。IGF-2基因表达量的改变能够影响成年母貂和胎儿的生长[45]。水貂皮肤中IGF-1与IGF-1R基因表达量与毛皮及毛皮纤维相关指标呈显著相关性，对水貂毛囊活性及毛囊发育起着直接调节作用，该研究为培育毛绒品质高的水貂奠定了理论基础[46]。还有研究发现，IGF-1蛋白能促进水貂成骨细胞的增殖和分化[47]，同时筛查到IGF-1R基因的1个SNPs（G1782A）与美国短毛黑水貂的体重显著相关，因此，IGF-1R基因可作为筛选水貂生长性状的候选基因[48]。胰岛素样生长因子系统中的其他基因与水貂生长发育的相关机制有待进一步研究。

5 展望

近年来，大量的研究重点在阐明IGF系统对机体生长发育过程中的作用。将IGF系统表达模式与影响生长发育其他基因的表达模式相关联，以便更好地了解各种基因之间的相互作用，例如表皮生长因子（EGF）和IGF系统之间的相互作用。此外，上皮-间质细胞相互作用和IGF系统与其他因素相结合共同作用值得关注，例如人的肺脏和肾脏中发现IGFs及其结合蛋白位于相邻细胞层中，共同调节机体生长发育。并非所有的IGFBP作用都必须依赖于IGF，研究显示，IGFBP-1和IGFBP-3对细胞生长具有直接调节作用；IGFBP-1和IGFBP-2都具有被细胞膜上的整联蛋白受体识别的RGD序列，这种整联蛋白型受体结合尚未得到证实；IGFBP-3和IGFBP-5结合内皮细胞单层并在细胞外基质中浓度很高，而IGFBP-4对细胞膜的功能尚不清楚。为了阐明这些IGF独立作用和IGF系统本身的其他功能，基因研究是非常重要的，组织特异性基因突变或过度表达可能会提供进一步的线索。此外，可以通过将感兴趣的序列整合到人类人造染色体中来研究其他基因或基因调节元件，例如将目的基因加入到人造染色体中，培育出转基因动物，从而对目的基因进行研究。最后，通过利用反义寡核苷酸或各种蛋白质的方法来操纵基因的表达，阐明IGF系统在发育过程中的组织特异性作用。

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