缺血后适应在急性心肌梗死介入治疗中的研究进展

2018-01-24姚自鹏赵学忠

中国老年学杂志 2018年21期

姚自鹏王琳宗政赵学忠

(吉林大学第一医院心血管疾病诊疗中心，吉林长春 130021)

心血管疾病在许多国家成为第一位致死原因，其中急性心肌梗死(AMI)是目前致死率及致残率最高的疾病之一。对于急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者的治疗，欧洲心脏病学会(ESC)指南推荐首选急诊直接经皮冠状动脉介入治疗〔1〕。然而，AMI患者在接受介入治疗时，都会出现心肌缺血-再灌注损伤(MIRI)，特别是再灌注心律失常，且这些患者AMI后心力衰竭及死亡的主要原因与MIRI有着密不可分的关系〔2〕。缺血后适应(IPostC)在改善冠脉血流、保护冠脉微血管、减少心肌细胞凋亡、缩小心肌梗死面积等方面有着重要作用，同时由于IPostC在现实中便于临床操作，从而在改善MIRI方面有了一个新的治疗策略。

1 心肌IPostC概念

最早由Zhao等〔3〕提出了IPostC的概念，即心肌再灌注后通过外界干预立刻给予多次短暂心肌缺血与再灌注，以此减轻心肌对再灌注的损伤，从而减少梗死面积并改善心功能。随后，大量动物实验〔4～7〕，证实了IPostC保护心肌及改善心功能的作用。

大量研究表明〔8～10〕,缺血心肌的血流得到再灌注后,可导致大量炎性细胞聚集、血管内皮受损、细胞代谢功能障碍、心肌细胞顿抑及凋亡、各种心律失常等情况。特别是，随着急诊经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的普及，虽然心肌的血供得以恢复,但是冠脉血流的再灌注可能会导致缺血心肌的损伤进一步加重。

IPostC不仅能改善冠脉血流及减轻再灌注损伤，而且临床可操作性强而引起国内外广泛关注。

2 IPostC相关作用机制

IPostC是一系列通道受体及各种因子相互作用的结果，也是一种心肌细胞对损伤的保护调节机制，其最终作用于线粒体ATP敏感性钾通道(mK+ATP)和线粒体渗透性转换孔道(mPTP)，同时与心肌保护作用的其他机制紧密联系在一起，相互渗透、相互作用。

2.1腺苷腺苷是一种遍布人体细胞的内源性核苷，可直接进入心肌细胞，经磷酸化生成腺苷酸，参与心肌细胞能量代谢，是缺血再灌注心脏保护中最重要的内源性物质。Kin等〔4〕研究表明对离体小鼠心脏进行IPostC处理后，可延迟内源性腺苷的清除，从而使冠状动脉内保持较高的腺苷浓度，而高浓度腺苷可通过腺苷敏感的G蛋白耦联受体(A2a和A3亚型)起到心肌保护作用。Ke等〔7〕研究发现使用适当治疗剂量的腺苷可以削弱MIRI，表明了腺苷的保护作用，进一步研究考虑可能是由于腺苷的作用降低了核因子(NF)-κB的活性，并且同时降低了炎症因子肿瘤坏死因子(TNF)-α的表达。另外，还有研究表明腺苷具有抑制氧化剂的产生及细胞因子的释放、保护冠脉内皮细胞、抑制中性粒细胞聚集的作用，进一步表明腺苷在心肌IPostC中的重要作用〔11〕。

2.2中性粒细胞心肌缺血再灌注时，大量的中性粒细胞被激活，释放各种自由基、蛋白酶、弹性蛋白酶和胶原酶等物质，这些物质可破坏内皮细胞结构，使内皮细胞进一步产生大量超氧阴离子及细胞间黏附分子并释放炎性介质，可导致白细胞激活和黏附，从而引起MIRI〔12〕。另外，Schwartz等〔13〕研究发现中性粒细胞聚集引起毛细血管阻塞可能是无复流的主要原因。不少研究表明〔7，11，12〕，IPostC可通过一些途径抑制中性粒细胞激活及聚集，降低细胞因子的表达及氧化自由基的产生，从而减轻MIRI。

2.3氧自由基氧自由基是细胞呼吸产能过程中的副产物，由于这类物质非常活跃，可引起内皮细胞、心肌细胞一系列的破坏性连锁反应。大量研究证明〔11，14，15〕，IPostC可以减少再灌注早期氧自由基的生成和增强抗氧化防御系统的清除能力。Bolli等〔16〕一项研究表明，在血液回流的最初几分钟内产生强氧化自由基，如超氧阴离子、羟基自由基和过氧亚硝酸盐等，在再灌注损伤的发展过程中起着至关重要的作用。

2.4蛋白激酶激活缺血再灌注损伤受复杂信号通路调控，涉及多条细胞内信号通路，在多层次、多环节相互作用，包括〔G蛋白耦联受体(GPCR)/病程相关基因非表达子(NPR)-蛋白激酶B(AKT)-一氧化氮合酶(eNOS)-蛋白激酶G(PKG)〕途径、再灌注损伤抢救激酶(RISK)途径、〔GP130-酪氨酸激酶(JAK)-信号转导子和转录活化子(STAT)〕途径等，各种蛋白激酶激活后引起一系列反应。当G蛋白耦联受体由腺苷激活后,PKC直接激活(只有通过腺苷)或PI3K-Akt激活下游内皮细胞生成NO，进一步激活PKG，引起线粒体通透性转换孔(mPTP)开放，导致心肌细胞凋亡〔17〕。Tian等〔18〕研究表明IPostC可以通过JAK2-STAT3-Bcl-2通路在长期再灌注过程中减少心肌细胞凋亡。作为JAK2信号的下游目标，IPostC发挥保护作用时可能需要激活PI3K-AKT通路。此外，Hausentoy等〔19〕研究表明，在再灌注损伤时AKT和ERKI-2生存激酶途径被激活，对IPostC也是个重大发现。由于再灌注损伤机制的复杂性及各种途径等相关联，故其具体机制未能明确，需进一步研究。

2.5mK+ATP mK+ATP对K+具有高度选择通透性，受ATP浓度及G蛋白调节，MIRI时，该通道关闭，K+内流减少，Ca2+内流增加，线粒体收缩，呼吸功能受损，从而导致心肌细胞凋亡。Yang等〔20〕研究表明，通过利用非选择性K+ATP通道阻滞剂，可消除IPostC减少梗死面积的作用，同时，选择性阻滞线粒体K+ATP通道激活也使IPostC减少心肌梗死面积的作用消失,故推测K+ATP开放可能是心肌细胞凋亡终末效应机制之一。

2.6mPTP mPTP是一种多蛋白复合体，正常时处于关闭状态，但在缺血-再灌注过程中可引起线粒体基质Ca2+超载，从而使mPTP开放，导致线粒体基质水肿，促细胞凋亡因子等释放，导致细胞凋亡。并且研究发现mPTP开放可能与细胞坏死及凋亡有关，因此抑制mPTP的开放有保护心肌的作用〔10〕。Argaud等〔21〕发现IPostC可抑制mPTP孔开放，这可能与NO的增加及抑制mPTP开放进而减少氧化剂及细胞内、线粒体内Ca2+超载有关，从而对心肌具有保护作用。

3 IPostC临床应用进展

各种IPostC处理手段的安全性及可操作性已得到证实，逐渐开始从基础研究走向临床应用。IPostC在改善冠脉血流、保护冠脉微血管、减少心肌细胞凋亡、缩小心肌梗死面积等方面有着重要作用。

3.1IPostC的心肌保护作用

3.1.1IPostC处理后能使ST段回落率明显，冠状动脉血流得到有效恢复，使缺血心肌得到充足再灌注 2005年，Laskey等〔22〕首先报道了在介入手术时，实验组给予3～5 min IPostC处理(球囊充气/放气90/90 s反复2次)的患者，相比对照组患者，其ST段抬高的幅度减低。而且，经过IPostC处理的心脏冠脉血运得到明显改善。另外，Wang等〔23〕报道433例STEMI患者，在初期的PCI时经过3次以上低压球囊IPostC处理的患者中，肌酸激酶(CK)释放峰明显提前，ST段回落率增高，左室射血分数得到改善。

3.1.2IPostC处理能减少心肌梗死面积，保护冠脉微血管 Yang等〔24〕报道，IPostC组经过3次30/30 s循环处理后可以减少CK曲线下面积，表明IPostC能减少心肌梗死面积。更值得注意的是在术后7 d，所有患者行单图像发射型计算机断层成像术检查，通过计算心肌梗死面积占左室百分比发现，IPostC组比对照组少27%，表示后适应确实能减少心肌梗死面积。Mewton等〔25〕一项随机研究显示，对接受行IPostC处理(4个循环的60 s/60 s球囊充气/放气)的AMI患者，术后通过心脏增强磁共振成像评估微血管阻塞(MVO)范围，发现IPostC组微血管阻塞范围大大降低了，而且评估梗死的大小比对照组平均降低了38%。

3.1.3IPostC处理在减少心肌梗死面积，改善心功能方面优于常规PCI，且不增加不良事件

Staat等〔26〕随机临床试验中，通过IPostC组(60 s/60 s缺血/再灌注)与对照组(常规PCI)对比分析发现IPostC组再灌注72 h内血浆CK含量显著降低，并且与时间轴对应的CK释放曲线面积减小36%，同时ST段抬高回落率明显增加；微血管开放的Blush分级IPostC组优于对照组；术后72 h IPostC组无冠脉夹层、支架受损及急性再梗死等不良事件的发生。Gao等〔27〕一项荟萃分析表明，对STEMI患者进行IPostC处理后再常规PCI，在减少急性心肌损伤、心肌梗死面积和左心室功能方面优于常规PCI，特别是在PCI直接支架治疗的患者中更加明显。

3.2IPostC的影响因素短暂缺血-再灌注的周期长短是影响后适应心脏保护作用的重要因素之一。研究认为，每次IPostC持续周期长短与种属及个体差异有关，小型动物的周期较短(鼠类15 s)，较大型动物(狗和家兔30 s)和人(60 s)周期偏长〔28〕。Zhao等〔29〕研究显示，60 s IPostC方案明显优于30 s IPostC方案，且IPostC组比常规PCI组抑制心肌细胞凋亡和减少急性心肌梗死再灌注损伤的效果要好，减少了sFas和sFasL血浆浓度升高(sFas和sFasL被认为是对缺血-再灌注损伤生理反应的有价值的生物标志物)，并显著降低cTnI水平。此外，球囊放置的部位也是IPostC影响因素之一。选择在病变部位的上游进行低压扩张(4～6 个标准大气压)是较好的选择。Freixa 等〔30〕认为IPostC处理不能减少心肌梗死面积及改善心肌功能，并且可能存在潜在的有害影响，原因在于IPostC处理是在病变部位进行相关操作，这有可能加重血栓漂移，引起微血管栓塞，导致心肌灌注不良。

3.3IPostC的争议最令人担心的问题是在IPostC处理时由于气囊重复放气、充气可能会损伤内皮细胞，且冠脉内斑块碎屑或血栓可能再脱落形成栓子，这都会造成不良事件。然而，Laskey等〔22〕通过对心肌灌注及微循环功能的检测，从术后的血管造影结果来看，并没有发现任何异常及临床并发症。同时，Hu等〔31〕一项荟萃分析表明，与常规PCI的STEMI患者相比，使用IPostC处理的患者心力衰竭的风险显著降低，但非致命的风险可能会增加，而对其他风险，包括死亡、支架血栓、心绞痛及主要心血管事件(MACE)在随访时的效果是中性的。

然而，Kim 等〔32〕一项研究发现，与常规的PCI相比，IPostC组(4个循环的60 s/60 s球囊充气/放气)的STEMI患者，通过心脏磁共振结果分析发现没有改善心肌的存活，也没有减少梗死灶的大小，其结果提示IPostC对在目前的标准常规中行PCI的STEMI患者没有心脏保护作用。此外，Limalanathan等〔33〕研究发现，在STEMI患者中应用IPostC处理不会改善左室功能的早期恢复。