慢性阻塞性肺疾病结构重塑机制与中医药治疗进展

谢文英 季 书 尚立芝 刘 坦

(河南中医药大学基础医学院，河南 郑州 450046)

慢性阻塞性肺病(COPD)是以不完全可逆气流受限为特征的慢性呼吸系统常见病〔1〕。因其高发病率、高病死率、高疾病负担，引起全球广泛重视〔2〕。基于COPD气道、肺和血管的结构重塑的病机，探寻控制COPD的治疗方法及新药的作用机制，具有重要的临床意义〔3～7〕。大量的临床和实验研究显示，中医药在治疗COPD方面有一定的优势〔8～13〕。

1 COPD结构重塑的病理机制

1.1COPD气道结构重塑 蛋白酶/抗蛋白酶失衡参与COPD气道重塑。COPD的特征是呼气气流受限，气道重构是COPD气流受限的主要机制〔12〕，蛋白酶/抗蛋白酶失衡，使小气道细胞外基质的合成/降解失衡致气道纤维化、气道阻力增加〔14〕。①基质金属蛋白酶(MMPs)降解细胞外基质(ECM)而引起气道破坏和重构〔15〕。MMP-9、MMP抑制剂(TIMP)-1由巨噬细胞、成纤维细胞、内皮细胞等合成，MMP-9是MMPs家族中的重要成员，主要功能是降解ECM成分。MMP-9浓度的增高使气道破坏及重塑增加〔16〕。COPD过程中炎症介质可激活p38MAPK信号通路。转化生长因子(TGF)-β/p38MAPK信号通路，激活TIMP1、TIMP2，抑制MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-13的活性，使ECM降解减少〔17〕。②TGF-β/Smad信号通路是COPD气道重构机制中的主要通路之一。TGF-β1与其受体结合后，由Smad蛋白将信号经胞质传至胞核〔18〕。Smad蛋白分子中磷酸化的Smad2、Smad3诱导Tβ1R/Smad复合物形成，增加合成Ⅰ型胶原、蛋白多糖、纤连蛋白等多种ECM；而Smad6、Smad7属于抑制型Smad，Smad7的表达上调，通过抑制Smad2、Smad3磷酸化而阻止纤维化〔19〕。使用药物干预TGF-β/Smad信号通路可望为基质沉积的防治提供新的思路〔20〕。③上皮细胞向间质细胞转化(EMT)参与气道重塑的全过程。TGF-β1是EMT发生所必不可少的诱导因子，在COPD的过程中，香烟烟雾、尼古丁、炎性细胞因子诱导气道上皮细胞及炎症细胞释放并活化TGF-β1增多，通过TGF-β/Smad、丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)、Wnt、Hedgehog、Notch、Ras-MAPK和PI3K/AKT等一系列信号转导通路和转录因子的协同调节，激发气道EMT，EMT导致上皮特征的丢失和间质标志的获得〔21～23〕。上皮细胞极性消失，上皮细胞的标记物表达减弱；而间质细胞标记物(纤维连接蛋白、成纤维细胞蛋白、波形蛋白等)及MMPs表达及活性增强，尿激酶型纤溶酶原激活物(uPA)受体(uPAR)表达增多，上皮细胞基膜的完整性被破坏，细胞获得移动和侵袭的特性〔24〕；同时EMT释放的纤维连接蛋白和Ⅰ型胶原，致使COPD气道管壁增厚，管腔狭窄，气流受限〔25〕。COPD病理改变是小气道壁胶原沉积和肺泡壁基质破坏的共存〔26,27〕。气道黏膜上皮细胞的损伤与EMT，小气道弹性纤维蛋白降解，Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白沉积于气道壁及其周围，使小气道周围纤维化〔28〕；然而肺泡壁基底膜被降解后未能修复〔29〕，使肺泡壁破坏，肺泡腔扩大与融合，肺气肿〔30〕形成。

1.2COPD肺泡壁结构重塑

1.2.1肺泡细胞凋亡/增殖失衡参与COPD肺泡壁结构重塑 研究发现COPD患者肺组织肺泡上皮细胞存在凋亡/增殖失平衡的现象〔31〕。肺泡Ⅱ型上皮细胞(AECⅡ)是一种多功能干细胞，它既可以分化为AECⅠ，也可以通过有丝分裂产生子代AECⅡ。AECⅡ能分泌肺泡表面活性物质，维持肺泡正常形态。若AECⅡ受损，使肺泡上皮细胞难以维持正常形态，病灶内肺泡塌陷，病灶周围的肺泡因过度代偿而导致肺气肿。AECⅡ能分泌单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素-8和巨噬细胞炎性蛋白-2α等趋化因子，它们主要趋化巨噬细胞和中性粒细胞。因此，AECⅡ是一个潜在的COPD抗炎治疗和预防肺气肿的靶细胞〔32〕。AECⅡ细胞凋亡途径有3种：①内质网应激(ERS)途径〔33〕。丝氨酸/苏氨酸的蛋白激酶(PERK)活化使eIF2a磷酸化，对细胞存活是必不可少的〔34〕。eIF2a的磷酸化在ERS中是一个关键环节。细胞渗透压改变等多种刺激激活PERK，导致eIF2a的磷酸化，磷酸化的eIF2a是对错误折叠蛋白的早期反应〔35〕。COPD中AECⅡ细胞凋亡及肺泡结构的破坏是由于ERS所致〔36〕。②线粒体通路介导的细胞凋亡。各种促细胞凋亡因素，使线粒体通透性增加，线粒体跨膜崩解，呼吸链氧化-磷酸化脱耦联，细胞色素C等释放进入胞质。细胞色素C与凋亡蛋白酶活化因子(Apaf)-1结合成复合体，启动caspase级联反应,激活caspase3和caspase7，切割相应底物，导致细胞凋亡〔37〕。③死亡受体介导的凋亡通路。Fas是典型的死亡受体，Fas胞内段及胞质中的Fas相关死亡结构域募集到Caspase8，活化的caspase8激活caspase3、caspase6和caspase7，胞质和胞核中的底物被剪切，染色质降解，凋亡发生。吸烟等刺激因素，激活死亡受体通路，加重AECⅡ细胞凋亡，继而邻近肺泡过度膨胀形成肺气肿〔38〕。Caspase以酶原形式存在于细胞，是一种半胱氨酸蛋白酶体,Caspase活化，凋亡发生，caspase2、3、4、7、9和12可能存在于ERS所致的细胞凋亡中〔39〕。Caspase12可直接启动凋亡,其中大鼠细胞特异性表达caspase12，而人细胞则表达caspase4，caspase诱导的细胞凋亡，在COPD的发病机制中起到重要作用〔40〕。

1.2.2肺泡壁基底膜降解 uPA系统参与COPD。该系统包括uPA及其特异性受体uPAR及其抑制剂(PAIs)。细胞通过其表面的uPAR浓集uPA，纤溶酶原被激活为纤溶酶,纤溶酶不仅可直接降解基膜中的纤连蛋白、纤维蛋白、层联蛋白等；而且激活原MMPs(pro-MMPs)，使MMPs增多，导致肺泡壁降解而形成肺气肿〔41〕。PAIs包括PAI-1和PAI-2，能抑制uPA的活性，它们与uPA、uPAR相互作用，调控ECM合成和降解的动态平衡〔42〕。uPA既参与纤溶系统，也调节细胞黏附、运动、分化及增殖/凋亡〔43〕。脂多糖、生物燃料、香烟烟雾等可诱导COPD肺泡上皮细胞异常表达uPA和PAI-1〔44〕。中医药能否影响肺泡上皮细胞、肺巨噬细胞uPA、uPAR和PAI-1、PAI-2的表达，延缓或阻止肺气肿的发展，有待研究。

1.3COPD肺血管重塑 肺血管重塑表现为ECM增多(或纤维化)，管壁平滑肌细胞增生肥大，肺动脉管壁增厚、管腔狭窄，阻力增加，肺动脉压升高，导致肺源性心脏病〔45〕。

1.3.1COPD肺血管重塑的原因 ①吸烟：吸烟者肺动脉管壁增厚、管腔狭窄，是由于烟草中所含的有害物质直接作用于血管内膜胶原纤维、弹性纤维及中膜平滑肌细胞所致的肺小动脉壁结构重塑〔44〕。②低氧：低氧干扰蛋白酶/抗蛋白酶系统平衡、成纤维细胞和平滑肌细胞增生致肺血管重塑及肺动脉高压〔45〕。③炎症，长期反复的肺部慢性炎症刺激血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞、炎细胞产生大量细胞生长因子，使血管壁结构重塑。吸烟、炎症反应和低氧等因素使MMPs表达增多、肺血管平滑肌细胞及外膜成纤维细胞增生肥大、胶原降解和ECM沉积增加〔46〕。

1.3.2COPD肺血管重塑机制 (1)细胞机制:①内皮细胞。COPD肺血管内皮损伤，内皮舒血管因子释放减少，肺血管收缩，内膜平滑肌细胞增殖，使肺血流阻力增加，致肺动脉高压。②平滑肌细胞。COPD肺动脉高压及血管重建的主要机制是肺动脉平滑肌细胞的高增殖和低凋亡。肺动脉高压时，中层平滑肌细胞迁移至内膜层并大量增殖，合成、分泌的ECM增多，使肺动脉壁增厚，管腔变窄，弹性降低，阻力增加〔47〕。③成纤维细胞。血管外膜成纤维细胞增殖及ECM沉积，加重肺血管的结构重构〔48〕。(2)分子机制:①内皮素(ET)。ET-1是强缩血管物质，因其增强肺血管平滑肌和成纤维细胞的增殖而促进肺动脉高压及肺血管重建；而肺动脉高压、慢性低氧刺激肺血管内皮细胞和支气管上皮细胞表达、释放的ET-1增加，清除减少，ET-1又促进肺动脉高压及肺血管重建，ET-1与肺血管重建互为因果〔49〕。②血管内皮生长因子(VEGF)。吸烟等有害因素导致多种细胞因子表达异常，如VEGF在COPD肺血管重塑中具有重要作用〔50〕。炎症、低氧等因素促进肺部VEGF及其受体的表达上调，VEGF刺激血管内皮细胞增殖，促进新生血管形成，从而导致肺血管重塑，继发肺动脉高压〔51〕。COPD并发的肺动脉高压直接影响患者的预后及生活质量。研究针对COPD的新靶点，预防或控制肺动脉高压，是开发治疗COPD新药、改变COPD预后的关键〔52〕。③Toll样受体(TLRs)是一类最早发现的天然免疫受体，TLR-4主要分布于肺血管内皮细胞、气道上皮细胞及平滑肌细胞〔53〕，TLRs与配体结合，经信号传导、级联放大诱导转录因子等活化，促进肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-8、IL-6、IL-1等细胞因子大量释放〔54〕，介导血管炎症反应及肺血管重塑〔55〕。④过氧化物酶体激活受体(PPAR)-γ。PPAR-γ是一种免疫调节受体，被其配体激活后，能调节巨噬细胞活性，抑制炎性细胞及促炎介质的释放，通过阻止血管内皮细胞、血管平滑肌细胞的增殖和迁移，发挥广泛的抗炎、抗重塑、促凋亡作用，维护肺血管结构和功能。PPAR-γ激动后可抑制血管平滑肌细胞的增殖与迁移，在抗血管重塑方面有重要潜在价值。罗格列酮激动PPAR-γ能降低肺动脉压力和血管壁增厚，有效预防因肺动脉高压引起的肺心病〔56〕。PPAR-γ可对抗血管炎症，抑制胶原沉积和管壁增厚，在血管壁结构重建中发挥保护作用〔57〕。

COPD的病理改变存在气道、肺泡壁和肺血管的结构重塑，这些组织结构变化是COPD并发肺源性心脏病和呼吸衰竭的主要原因。COPD气道和肺部的炎症、氧化损伤、修复和重塑环环相扣，不断进展，反复循环，导致气道胶原沉积、小气道管腔狭窄、气道呼气阻力增加，形成肺气肿〔58〕；血管重建导致肺血管管壁增厚和管腔狭窄，发展为肺动脉高压〔59〕。故对COPD的防治重点应早期抗炎，后期改善缺氧及降低肺动脉压，有效防治COPD和肺源性心脏病〔60〕。

2 COPD结构重塑的中医病机与治则

COPD气管、血管壁的镜下观呈不规则增生和胶原沉积与中医聚而成形的观点一致，气血津液运行受阻积聚于肺之络脉血络中，痰瘀壅阻肺气，肺失宣肃、百脉不畅，肺久病耗伤正气，肺络不畅，痰瘀交阻，血滞津凝，稽留肺络，酿生毒邪，痹阻肺络，气道重构。表现咳嗽、咯痰、喘息气促，胸满发绀、心悸浮肿等症状〔61〕。COPD结构重建致肺功能下降，合并肺动脉高压及肺心病，需要长期维持治疗。常用的主要药物有：支气管舒张剂，β2受体激动剂、抗胆碱药和甲基黄嘌呤类；糖皮质激素仅限于有适应证的C0PD稳定期患者。联合吸入激素、β2受体激动剂和噻托溴铵比各自单用效果更好。其他药物如抗生素，不推荐在C0PD稳定期常规应用，治疗C0PD感染性加重及明确细菌性感染除外；祛痰药，除少数有黏痰患者获得较好效果外，总的效果并不满意；抗氧化剂，可降低C0PD反复加重频率，用于反复发作急性加重的患者；还有氧疗、康复治疗、外科治疗等〔62〕。中医药防治COPD的有效性和安全性得到临床认可。中医辨证论治，标本兼治，整体调理，综合中医药各种特色疗法，不仅减轻COPD急性发作期患者的症状，还可以提高缓解期患者的免疫力〔63〕，改善肺功能及整体营养状况〔64〕。中医药可抑制炎症反应，缓解肺动脉高压，延缓并阻止病情的发展〔65〕。中医药治疗COPD的优势在缓解期。根据COPD临床特点，中医学将其纳入“肺胀”、“咳嗽”、“喘病”等范畴。多种慢性肺系疾患反复迁延，肺气壅塞，胸膺胀满，肺脾肾三脏俱损。COPD急性加重期多以实证类为主，急性期也可辅助西医综合治疗取得更显著的疗效。急性加重期病机为痰(痰热、湿浊)壅或痰瘀互阻，气阴受损，可伴腑气不通，以痰瘀互阻为关键。治以宣肺降气，开窍涤痰，清热活血；风寒袭肺者施以止咳平喘、宣肺散寒；兼有血瘀证者，在上述治疗基础上佐以活血化瘀〔8～11〕。COPD稳定期的病机特点多以虚为主、本虚标实。以正虚为主，久病致虚，脏腑虚损。多以肺脾肾三脏虚损及气虚、阳虚、阴虚为主，病位以肺为主，涉及脾、肾。稳定期根据虚证的不同，辨证施治，补益肺气、健脾化痰、温肾纳气、扶正固本为主、佐以化痰活血，临床效果显著〔12,13〕。某些中药具有舒张支气管、祛痰、调节免疫等作用，被临床广泛运用〔8～13〕。

近年来，对COPD气道重塑病理变化的研究取得了重要进展，却鲜有对其中医病机的研究。COPD过程中产生大量的细胞因子，刺激平滑肌细胞增殖，激活成纤维细胞合成胶原增加，支气管壁和血管壁大量的ECM沉积，导致气道管腔狭窄和气流阻力增加，即气道重塑。COPD结构重塑的中医病机为肺胀痰瘀，即久病肺虚，痰瘀互结，阻滞气道。中医在补虚荣络的基础上辨证论治，行气化痰、软坚散结、消癥通络，诸法并施，使肺络通畅，恢复肺主肃降功能和气血滋养作用，以控制和阻断病情发展。

基于上述，COPD结构重塑与气管、肺泡壁、血管壁中的蛋白酶/抗蛋白酶失衡、细胞凋亡/再生失衡等有关。基于COPD的病机和肺主肃降理论，中医药可能通过调整细胞因子、蛋白酶/抗蛋白酶、调控细胞凋亡/再生，多靶点、多途径发挥对COPD的治疗作用。但有关中医药抑制气道纤维化和狭窄，减少肺泡及血管壁结构的破坏，调控COPD气道、肺泡壁及肺血管结构重建的细胞分子机制有待深入研究。对中医药治疗COPD的疗效及药理机制的研究，为证实和临床应用中医药改善肺的宣发肃降功能提供依据。