不典型立克次体感染致颅内病变3例*

王德生，苏庆杰，龙发青，周向东，王杰

（1.海南医学院第二附属医院 神经内科1病区，海南 海口 570311；2.海南医学院第一附属医院 呼吸内科，海南 海口 570102）

临床上导致颅内感染的常见病原体为细菌、真菌、结核分枝杆菌及病毒，其他非典型病原体如立克次体等，虽也可导致颅内感染性病变，但临床相对较少见。较少表现为以神经系统病变为主要症状，如感染症状不典型，临床诊断困难，易误诊为病毒感染，延误治疗时机。笔者收集的3例患者均以神经系统症状为主要表现，并结合相关文献进行分析。

1 资料与方法

1.1 一般资料

男性患者，24岁，无业，因头痛、发热伴恶心呕吐4 d于2011年08月25日入住本院，发病后体温最高达39.5℃，口服退热药可降短暂降至正常，每日均有数次呕吐，呈喷射样，夜间症状较重，查体未见皮疹及皮肤焦痂，近期无野外活动史，头颅磁共振静脉造影（magnetic resonance venography，MRV）示上矢状窦及右侧横窦充盈缺损，脑脊液压力＜300 mmH2O，余脑脊液检查正常，血常规白细胞计数正常，嗜酸性粒细胞0个，淋巴细胞比例升高，外斐试验阴性，血培养阴性，考虑为感染性静脉窦血栓形成，给予抗凝、脱水降颅压及头孢曲松钠及更昔洛韦抗感染治疗1周后，临床症状无明显好转，因患者在山区生活，考虑存在立克次体感染可能，给予改用多西环素0.2 g/d治疗，24 h内患者体温将至＜37℃，头痛症状减轻，1周后复查脑脊液压力＞180 mmH2O，临床症状消失，血常规正常，复查头颅MRV未见异常，外斐试验阳性，确定立克次体感染诊断。

女性患者，72岁，农民，因间断发热伴头痛、呕吐半个月于2016年11月14日入住本院。患者半个月前在家中劳作时被不明昆虫咬伤左侧前臂，因瘙痒抓伤形成血痂，未予重视，2 d后出现高热，口服退热药物后体温可降至正常，间隔2～3 d后再次出现发热，并出现剧烈头痛，伴恶心呕吐，入院后体温＞38.5℃，最高达39.5℃，血常规白细胞计数正常，嗜酸性粒细胞绝对数0个，C反应蛋白79 mg/L，外斐试验阴性，血培养阴性。脑脊液检查：压力150 mmH2O，细胞数80×106/L，中性粒细胞53%，脑脊液蛋白993.37 mg/L，查体脑膜刺激征阳性，考虑细菌性脑膜炎合并病毒感染可能，给予头孢哌酮他唑巴坦钠及阿昔洛韦抗感染治疗3 d，体温无明显下降，后按经验给予多西环素0.2 g/d静滴，12 h内患者体温降至正常，3 d后临床症状消失，10 d后复查C反应蛋白正常，嗜酸性粒细胞恢复正常，复查外斐试验确诊阳性。

男性患者，18岁，农民，因发热11 d于2016年12月23日入住本院，11 d前患者出现发热，体温最高达40.3℃，伴有头痛、乏力，颈前出现数个小皮疹，未见焦痂，8 d前出现全腹部疼痛，呈阵发性，伴有恶心呕吐，无腹泻及脓血便，在当地医院给予头孢曲松钠及左氧氟沙星抗感染，治疗效果欠佳。入院后仍有持续发热，伴有头痛、恶心呕吐，查体可见全身浅表淋巴结肿大，以耳后及腹股沟淋巴结为著，颈前可见少许皮疹，神经系统检查可见颈强直（+）、克氏征（+）。辅助检查：脑脊液压力＞270 mmH2O，脑脊液常规：白细胞计数57×106/L，脑脊液蛋白832.30 mg/L；血常规：白细胞数正常，嗜酸性粒细胞绝对数0个；C反应蛋白：114.14 mg/L；降钙素原4.62 ng/ml；肝功能转氨酶升高；外斐试验阴性；胸部CT可见双肺感染，脾增大；头颅MR未见异常；入院诊断考虑：①脑膜炎；②肺部感染。给予头孢哌酮他唑巴坦钠及阿昔洛韦抗感染治疗，患者病情未见明显好转，持续发热；追问病史患者发病前1周有野鼠接触史，考虑有立克次体感染可能，给予更换多西环素抗感染治疗后，体温24 h内将至正常，3 d之内神经系统症状体征消失，浅表淋巴结变小，5 d后复查血常规嗜酸性粒细胞绝对数0.05×109/L，C反应蛋白：53.4 mg/L；1周后复查外斐试验阳性确诊，好转出院。

2 结果

3例患者中2例为青年男性，1例为老年女性，仅1例有野外环境接触史；3例患者共同特点：起病后均有高热，头疼较剧烈，伴有呕吐，有神经系统损害表现，无立克次体感染常有的斑丘疹及典型焦痂，血白细胞均无明显升高，嗜酸性粒细胞减少至消失，C反应蛋白等炎症指标升高，脑脊液有压力或蛋白、细胞数增加，发病后均给予三代头孢菌素类广谱抗生素治疗＞3 d无效，改用多西环素治疗后体温在24 h内将至正常，几日后病情好转，临床症状消失。3例患者不同点：1例呈典型的脑膜炎症状，1例患者消化道症状起病后出现脑膜炎体征，伴有有全身浅表淋巴结肿大，多脏器损害；1例为感染性颅内静脉窦血栓形成。

3 讨论

立克次体是细胞内生长的革兰阴性菌，通过节肢动物如虱子、跳蚤、蜱及螨传播给人类，引起地方性的斑疹伤寒或斑疹热，是导致不明原因发热的原因之一[1-2]。人类的立克次体感染由气候温暖的沿海地区向世界各地遍布，常见的感染方式是带有立克次体的跳蚤、蜱等寄生在鼠、猫及狗等哺乳动物身上，继而传播给人[3-5]。目前许多国家未建立完善的立克次体感染监测机制，由于人口的流动性等因素，缺乏大范围的流行病学资料确定其发病率[6-8]。我国共有8种斑点热群立克次体种被发现，主要分布在北纬36°以北地区，其中4种可感染人类[9]。典型的感染后症状是突然出现的高热、寒颤、头痛及躁动不安，伴有分布于躯干的斑疹或斑丘疹及皮肤焦痂，但皮疹出现率＞50%，≤20%出现皮肤焦痂，有时伴有胃肠道症状（如恶心、呕吐、厌食及腹痛），严重患者可并发肺、肾、心脏及神经功能障碍[2、10-12]。临床上出现以上症状就可考虑立克次体感染可能，血清学检查是诊断的主要依据，但7 d内抗立克次体抗体阳性率＞20%[13]。因此，血清学诊断需要急性期和恢复期血清转阴或滴度增加4倍。分子技术虽然对许多传染病的诊断较为敏感，但对立克次体的检测敏感性较低[14-15]。吴捷等[16]对海南省399例立克次体感染患者用病原学、血清学及分子生物学进行检测，发现病原学及分子生物学虽然特异性高，但标本要求条件较苛刻，敏感性较低，血清学检测与发病时间有关，早期检测抗体较少无法得到阳性结果，发病5～10 d内为免疫球蛋白M抗体，20 d左右为免疫球蛋白G抗体，检测阳性率会出现差异。治疗上，多西环素是治疗立克次体感染的首选药物，体温在48～72 h内将至正常，疗程通常在7 d左右，至少用药至热退后 3 d[2，17-18]。

由于临床上立克次体感染常不表现出典型的特征，如仅有发热，而无典型的皮疹和焦痂，且目前各医院诊断立克次体感染主要靠血清学检验结果，因出现阳性反应需要在发病一段时间后，这就需要临床医生根据现有的资料对患者提出可疑立克次体感染的诊断[8]。笔者收集的3例患者均表现为不明原因的发热，第1位患者诊断为感染性静脉窦血栓形成，但目前国内外对于立克次体可导致的静脉窦血栓少有报道。笔者也未查到相关文献，推测其可能的机制为立克次体侵犯内皮细胞导致血管炎，继而形成血栓。第2、3位都出现了典型的脑膜炎症状，且伴有脑脊液的改变，但通常立克次体感染常表现为躯干肌肉紧张后症状性的脑膜炎，不引起脑脊液改变。第3位患者的临床症状较重，除脑膜炎表现外还伴有多器官功能损害。张国丽等[19]对87例伴有多脏器损害的立克次体感染患者进行临床分析，有26例无典型焦痂，且多数出现＞4个器官损害，常损伤器官依次为肝、肺、心、肾及脑等，且有9例死亡。说明一旦多器官受累，预后可能较差。笔者对3例病人的诊治情况总结出以下体会：对于不明原因持续高热伴有颅内病变表现的患者，如无白细胞升高而有嗜酸性粒细胞减少或消失，要考虑有立克次体感染可能，特别是有确切的接触史或在流行区域生活时，虽无典型的皮疹或焦痂仍要提出怀疑诊断；常规用广谱抗生素治疗无效时，要考虑非典型病原体感染，对于怀疑立克次体感染的病人，给予多西环素治疗，如症状迅速缓解，更加支持诊断。尽管目前报道立克次体感染后的死亡率较低（1%～3%），但从1982年至今死亡的报道有增多趋势[20-21]。所以考虑有立克次体感染可能后尽早用药，对患者是有益的。

[1]GILLESPIE J J, WILLIAMS K, SHUKLA M, et al. Rickettsia phylogenomics: unwinding the intricacies of obligate intracellular life[J]. PloS One, 2008, 3(4): DOI: 10.1371/journal.pone.0002018.

[2]DUMLER S, PALMER G, AZAD A. Clinical disease: current treatment and new challenges[J]. Intracellular Pathogens II:Rickettsiales, 2012: 1-39.

[3]BROWN L D, CHRISTOFFERSON R C, BANAJEE K H, et al.Cofeeding intra-and interspecific transmission of an emerging insect-borne rickettsial pathogen[J]. Molecular ecology, 2015,24(21): 5475-5489.

[4]PAROLA P, MEDIANNIKOV O, DIEME C, et al. Reply to Slesak et al.: So much about Rickettsia felis infection to be discovered[J].Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(48):E6595-E6596.

[5]LLEDÓ L, DOMÍNGUEZ-PEÑAFIEL G, GIMÉNEZ-PARDO C,et al. Molecular and serological study of rickettsial infection in humans, and in wild and farm animals, in the province of Burgos,Spain[J]. Vector-Borne and Zoonotic Diseases, 2014, 14(6): 383-388.

[6]WALTER G, BOTELHO-NEVERS E, SOCOLOVSCHI C, et al.Murine typhus in returned travelers: a report of thirty-two cases[J].The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2012,86(6): 1049-1053.

[7]BLANTON L S, WALKER D H. Flea-Borne Rickettsioses and Rickettsiae[J]. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2017, 96(1): 53-56.

[8]COLOMBA C, SAPORITO L, SIRACUSA L, et al. Mediterranean spotted fever in paediatric and adult patients: two clinical aspects of the same disease[J]. Le Infezioni in Medicina: Rivista Periodica Di Eziologia, Epidemiologia, Diagnostica, Clinica e Terapia Delle Patologie Infettive, 2011, 19(4): 248-253.

[9]FANG L Q, LIU K, LI X L, et al. Emerging tick-borne infections in mainland China: an increasing public health threat[J]. The Lancet Infectious Diseases, 2015, 15(12): 1467-1479.

[10]LIU W, LI H, LU Q B, et al. Candidatus rickettsia tarasevichiae infection in eastern central chinaa case seriescandidatus rickettsia tarasevichiae infection[J]. Annals of Internal Medicine, 2016,164(10): 641-648.

[11]BERTHOVÁ L, SLOBODNÍK V, SLOBODNÍK R, et al.The natural infection of birds and ticks feeding on birds with Rickettsia spp. and Coxiella burnetii in Slovakia[J]. Experimental and Applied Acarology, 2016, 68(3): 299-314.

[12]NILSSON K, WALLMÉNIUS K, PÅHLSON C. Coinfection with Rickettsia helvetica and herpes simplex virus 2 in a young woman with meningoencephalitis[J]. Case Reports in Infectious Diseases,2011, 2011: DOI: 10.1155/2011/469194.

[13]MITTAL V, GUPTA N, BHATTACHARYA D, et al. Serological evidence of rickettsial infections in Delhi[J]. Indian Journal of Medical Research, 2012, 135(4): 538.

[14]LEITNER M, YITZHAKI S, RZOTKIEWICZ S, et al. Polymerase chain reaction-based diagnosis of mediterranean spotted fever in serum and tissue samples[J]. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2002, 67(2): 166-169.

[15]KATO C, CHUNG I, PADDOCK C. Estimation of rickettsia rickettsii copy number in the blood of patients with rocky mountain spotted fever suggests cyclic diurnal trends in bacteraemia[J]. Clinical Microbiology and Infection, 2016, 22(4):394-396.

[16]吴捷, 王少玲, 马焱, 等. 海南省399例斑点热群立克次体的四种实验方法检测结果分析[J]. 中华疾病控制杂志, 2016,20(2): 184-187.

[17]BOTELHO-NEVERS E, ROVERY C, RICHET H, et al. Analysis of risk factors for malignant Mediterranean spotted fever indicates that fl uoroquinolone treatment has a deleterious effect[J]. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2011, 66(8): 1821-1830.

[18]MAYS R M, GORDON R A, DURHAM K C, et al. Rocky mountain spotted fever in apatient treated with anti-TNF-alpha inhibitors[J]. Dermatology Online Journal, 2013, 19(3): 7.

[19]张国丽, 苏慧勇, 杨磊. 恙虫病并发多脏器损害87例临床分析[J]. 临床荟萃, 2014(6): 713-715.

[20]ROVERY C, BROUQUI P, RAOULT D. Questions on mediterranean spotted fever a century after its discovery-volume 14, number 9-september 2008-emerging infectious disease journal-cdc[J]. Emerg Infect Dis, 2008, 14(9): 1360-1367.

[21]BLANTON L S, LEA A S, KELLY B C, et al. An unusual cutaneous manifestation in a patient with murine typhus[J]. The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 2015,93(6): 1164-1167.