卵巢癌腹腔热灌注化疗的临床研究进展

孟凡苓，王 彦

(天津市静海区医院，天津 301600)

1980年Spratt等[1]初次应用了腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)，而后几十年，这种治疗方法就经常被用于消化道肿瘤发生腹腔转移的患者。经由国内外专家学者对HIPEC治疗方法不断改进，淘汰了过去简易地直接灌入热灌注液的方法，逐步被精准的HIPEC治疗方法所取代[2]，用于预防和治疗恶性肿瘤的腹腔种植转移[3]。晚期妇科恶性肿瘤多伴有腹腔转移和腹腔积液，这一特点与消化道肿瘤相似，因此可以考虑利用HIPEC在消化道肿瘤治疗中的经验来预防和治疗妇科恶性肿瘤的腹腔转移，正被越来越多的国内外妇科肿瘤专家所关注，其安全性和有效性也进一步得到证实[4]，尤以在卵巢癌研究应用居多。卵巢癌是女性生殖器官发病率较高的妇科恶性肿瘤之一，其病死率高居妇科恶性肿瘤的首位[5]。大部分卵巢癌患者初次就诊时已是癌症的中晚期，腹腔中癌细胞已发生种植扩散，同时并发恶性腹腔积液，严重影响到患者的生活质量。即使初治有效，最终仍有70%～80%的患者复发，复发后中位生存仅12～24个月[6]，5年生存率不到30%[7]。而众多医疗中心已将HIPEC作为治疗卵巢癌的一种方法，本文现就其在治疗卵巢癌患者中的临床研究进展作一综述。

1 腹腔热灌注化疗技术

1.1HIPEC的作用机制 由于正常组织和癌细胞对温度耐受的情况不同，可以将化疗药物与灌注液加热到所设定的温度，然后利用腹腔热灌注治疗系统将经加热后的液体持续循环、恒温灌注到患者的腹腔中，在这过程中，腹腔内游离癌细胞和微小的转移病灶会被消除[3]。HIPEC用于预防和治疗肿瘤腹腔转移的可能机制包括：①热效应对肿瘤细胞的多重破坏作用：在分子水平上能够使肿瘤细胞膜蛋白发生变性，影响DNA、RNA和蛋白质合成；在细胞水平上能够破坏细胞的自稳系统，溶酶体酶会被激活，胞核和胞质会受到破坏，从而导致细胞凋亡的发生；在组织水平上能够影响肿瘤组织内血管的再生，从而使肿瘤细胞变性、坏死。②化疗与热疗全方位协同抗肿瘤作用：热效应可通过一系列作用，直接杀死S期和M期肿瘤细胞，而化疗药主要影响代谢活跃的M期肿瘤细胞；在热效应作用下，肿瘤细胞的细胞膜流动性增强，使得细胞膜及肿瘤组织的血管通透性大大增强，可以促进化疗药的渗透和吸收；在高温状态下，癌细胞外排化疗药物的能力降低，会提高化疗药物在癌细胞内的蓄积，同时会影响肿瘤细胞的修复系统，增强化疗药的作用。③腹腔灌注冲刷作用：在治疗过程中持续地循环灌注，流动的液体会产生的剪切力，会起到机械性冲刷作用从而导致肿瘤细胞发生失巢凋亡[4]。

1.2治疗模式 目前HIPEC治疗模式主要为“HIPEC+”，即 HIPEC 联合其他治疗方法。HIPEC+肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery，CRS)；HIPEC+肿瘤根治术(cancer radical resection，CRR)；CRR+HIPEC+chemotherapy(CHC)治疗模式；HIPEC+CRS+chemotherapy(HCC)治疗模式。其中关于CRS的评价问题，目前国内外较为公认的是用由Jacquet P等[8]提出来的满意肿瘤细胞减灭术(completeness of cytoreduction，CC)评分来评价CRS的满意程度，CC-0是指手术后整个手术野无肉眼可见肿瘤结节；CC-1是指术后残留肿瘤直径<0.25 cm；CC-2是指术后残留肿瘤直径介于0.25～2.5 cm之间；CC-3是指残留肿瘤直径>2.5 cm，以残留肿瘤直径不超过0.25 cm(CC-0和CC-1)被视为彻底的CRS。

1.3开展热灌注治疗时间窗 肿瘤学专家学者开展的基础研究表明，原发肿瘤实施切除术后24 h，残余的癌细胞会进入到增殖期，而后3 d增殖速度减缓，约7 d后才能恢复到手术前水平[9,10]，并且新生肿瘤的侵袭性和耐药性比原发肿瘤有所增加[4]。因此，在实施肿瘤细胞切除术后尽可能早地实施腹腔热灌注化疗，尽可能地在1周内完成。

2 HIPEC在卵巢癌的临床应用研究

2.1HIPEC在卵巢癌初治患者中的疗效与安全性 卵巢癌发病过程隐蔽，大部分卵巢癌患者就诊时已处于癌症的中晚期，这就为治疗大大增加了难度，大量临床研究表明，HIPEC+CRS对卵巢癌患者治疗有益，因此国内外学者均倾向于选择HIPEC+CRS对初治患者开展治疗。Sleightholm R等[11]开展回顾性分析研究，经严格的纳入排除标准，选择了1 051例高级别上皮性卵巢癌患者，这些患者均先实施CRS而后开展HIPEC治疗，其结果表明HIPEC联合CRS可以延长患者生存期，改善患者生命质量。汤凯雯等[12]选取了符合研究需要的中晚期卵巢癌患者95例，全部患者都采取肿瘤细胞减灭术治疗，其中第一组(30例)采用术前新辅助化疗联合术后TP方案化疗(围术期化疗)，第二组(32例)采用术后化疗联合顺铂(60 mg)腹腔热灌注治疗，第三组(33例)采用围术期化疗联合顺铂腹腔热灌注治疗，结果表明顺铂腹腔热灌注化疗利用促进肿瘤细胞凋亡的机制，达到术后抗癌效果和改善生活质量的目的，同时还可以利用温热效应有效消除免疫抑制现象。王秀清等[13]选取晚期上皮性卵巢癌减瘤术后患者80例开展研究，随机单盲分成实验组40例(联合腹腔热灌注顺铂化疗组)与对照组40例(不联合)，结果实验组患者1、3和5 年生存率分别为87.5%、70%和55%，对照组为77.5%、42.5%和32.5%。对照组术后患者3和5年生存率明显低于实验组(P<0.05)。正常细胞与肿瘤细胞对高温耐受的情况不同，正常细胞可以耐受的温度为 47 ℃，而在43 ℃的条件下，肿瘤细胞持续1 h就会发生不可逆转的损伤，因此在进行腹腔热灌注治疗时，可以选择将灌注液和化疗药物加热到42～44 ℃后，既不会伤害到正常细胞，又可损伤肿瘤细胞，以达到治疗目的。刘敏等[14]评估了腹腔温热化疗对卵巢癌患者术后腹腔内复发的影响，结果为温热组1和3年生存率分别为88.9%和65.2%，常温组为81.8%和52.1%，提示腹腔温热灌注化疗对卵巢癌术后复发有很好的防治作用，并且术后早期应用疗效可以明显提高。 Ba M等[15]开展的研究表明，HIPEC+CRS治疗模式对于恶性腹水的临床治疗结果满意，同时也提示行CRS术后立即开展HIPEC与先开展HIPEC待患者的情况稳定后再行CRS术可能导致相似的结果；术后联合HIPEC，则术中应尽可能地切除肉眼所见的癌灶，可为实施HIPEC治疗获得更好疗效，使患者生存更加受益。Ren Y等[16]研究表明，成功的CRS加术后再辅助HIPEC治疗，残留肿瘤生长可以受到有效抑制，甚至部分微小癌灶可以得到治愈，有效降低复发率及病死率，患者生存质量可以得到有效改善。 崔欢和杨香丽等[17,18]研究表明，持续循环IPHC联合静脉化疗能够提高卵巢癌腹水控制、降低CA125水平。对于晚期卵巢癌患者，腹腔内转移已经发生，开展手术治疗已失去意义，此时控制肿瘤生长、延长生存期是首要目的，因此实施化疗是首选方案。凌文等[19]采取静脉化疗联合腹腔热灌注化疗治疗晚期卵巢癌患者，采用顺铂腹腔热灌注化疗联合紫杉醇静脉化疗治疗试验组患者，采用顺铂联合紫杉醇静脉化疗治疗对照组患者，结果试验组1 年生存率及肿瘤缓解率显著高于对照组，严重不良反应发生率低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，表明对晚期卵巢癌患者采取静脉化疗联合腹腔热灌注化疗治疗的方法可行，肿瘤细胞的增殖及转移可以得到有效抑制，杀灭肿瘤细胞效果更好。以上临床应用研究表明，HIPEC在卵巢癌初治患者中的疗效肯定，并且化疗的不良反应小、安全性高，可以在临床应用中广泛推广。

2.2HIPEC在卵巢癌复发患者中的疗效与安全性 目前，国际上把广义的复发性卵巢癌分为未控及复发，复发是指在实施了正规足量的化疗和满意的CRS后临床上症状得到缓解，在用药停止0.5年后临床上出现肿瘤复发的证据。对于以铂类药物为基础的化疗患者，依据其停止用药是否超过6个月而复发分为铂敏感类与铂耐药类。目前，对复发性卵巢癌患者开展HIPEC治疗的应用情况也有较多报道。董怡等[20]选取70例晚期卵巢癌患者，开展晚期卵巢癌腹腔热灌注化疗的远期疗效和安全性研究，结果采用全身静脉化疗联合腹腔热灌注化疗，晚期卵巢癌患者的远期生存率会得到提高，不良反应可耐受。Petrillo等[21]对铂类敏感的复发性卵巢癌患者70例开展临床研究，对患者实施二次HIPEC+CRS治疗，复发后5年生存率及7年生存率分别为52.8%和44.7%，临床研究结果表明，对铂类敏感的复发性卵巢癌患者实施二次HIPEC+CRS治疗，对这些患者预后改善有效。Bakrin N[22]等对一项含566例卵巢癌患者的法国多中心队列研究开展回顾性分析，其中复发性上皮性卵巢癌患者占474例(未定者4例，铂耐药者247例，铂敏感者223例)，其结果显示经历了满意的CRS后的铂耐药复发患者中位生存期为51.6个月，铂敏感复发患者中位生存期为47.2个月，说明铂耐药复发患者与铂敏感复发患者之间的总体生存率差别不大，这表明对复发性卵巢癌患者开展HIPEC治疗方法不失是一种安全有效、能使患者生存期延长的辅助疗法。但是也有学者持不同意见，如Gouy等[23]研究显示，腹腔热灌注化疗并不能使复发性卵巢癌患者获益。孙建华等[24]的研究也未显示出HIPEC应用在铂耐药型患者中的优势。一项系统评价[25]荟萃分析了16个腹腔热灌注化疗在复发性卵巢癌中应用的研究，共纳入患者1 168例，结果显示，复发性卵巢癌患者似乎可以从该项技术中获益，但是还需要进一步研究。因此HIPEC在复发性卵巢癌患者中的应用效果，还需进一步开展循证医学研究。

2.3HIPEC在老年卵巢癌患者中的疗效与安全性 老年患者肌体免疫功能较低并常伴有其他脏器疾病，实施手术风险较高，并且存在术后恢复较慢、并发症多等问题，可选择的治疗方法受到限制。目前，HIPEC在老年卵巢癌患者治疗的应用情况也有较多报道。方平等[26]开展静脉联合腹腔热灌注化疗治疗老年卵巢癌的疗效观察研究，对照组患者采取常规静脉化疗的治疗方法，观察组患者采取腹腔热灌注联合静脉化疗的治疗方法，结果对照组和观察组患者的 1年生存率分别为76.92%和82.05%，差异无统计学意义(P>0.05)；不良反应发生率分别为71.79%和30.77%，差异有统计学意义(P<0.05)，表明对老年卵巢癌患者采取腹腔热灌注联合静脉化疗的治疗方法，可以获得满意的临床治疗效果，同时可有效降低不良反应发生率，增强患者的耐受性。刘恩令等[27]选取了符合研究要求的老年晚期卵巢癌患者80例分为两组，两组均选择紫杉醇治疗，对照组联合使用顺铂静脉滴注，观察组采用联合顺铂腹腔热灌注治疗的方法，观察组发生骨髓抑制和肾功能损伤的比例明显低于对照组(P<0.05)，观察组1年及2年生存情况均明显好于对照组(P<0.05)，说明腹腔热灌注顺铂能明显提高患者生存率，减少不良反应的发生。对于复发的卵巢癌患者，在临床上多推荐行二次手术，但老年患者肌体免疫功能较低，实施手术风险较高，并且存在术后恢复较慢、并发症多等问题，因此对复发老年患者多采取实施化疗延长生存期的方法。霍军伟和苏静等[28,29]采取静脉联合腹腔热灌注化疗对老年复发卵巢癌患者实施治疗，结果表明联合化疗具有多方面的优势，疗效显著，不良反应轻，耐受程度好。Delotte J等[30]研究也认为HIPEC在老年复发性卵巢癌患者中的治疗效果较为理想。与中青年卵巢癌患者相比，老年患者体质多较差，能否承受腹腔热灌注化疗联合静脉化疗的治疗方法，有必要进行考察，为此单既英等[31]开展老年卵巢癌术后腹腔热灌注化疗的毒副作用分析研究，选取老年上皮性卵巢癌患者25例，分别采用单纯全身静脉化疗 (IV组)和腹腔热灌注化疗+全身静脉化疗 (IP 组)，从肝肾功能损害、血液学毒性、周围神经毒性、心脏毒性、腹痛和发热方面进行毒副作用比较，结果表明未增加毒副作用，耐受性好。但Cascales-Campos P等[32]开展临床研究认为：对年龄≥75岁的老年患者开展CRS+HIPEC治疗对预后没有帮助，反而会增加其术后并发症的发生概率，是否值得开展HIPEC治疗尚需进一步开展研究。因此对于老年卵巢癌患者是否采用HIPEC治疗，临床可依据患者的具体情况酌情选择。

卵巢癌的标准治疗方法为手术+化疗，HIPEC是临床上治疗卵巢癌患者腹腔内转移的较优方案，尤其适用于高级别、晚期、复发性的卵巢癌患者，其能够使患者的腹水症状得到明显减轻，患者生存期得以延长，患者生活质量得以改善，病死率及复发率得以降低，甚至可以达到部分微小病灶得以临床治愈的效果[33]，逐渐与生物治疗、放射治疗和化疗成为恶性肿瘤的重要治疗方法[34]。但目前国际上没有证据支持哪种是最佳的治疗模式、最有效的联合腹腔内注射化疗药物，热灌注药物的用量也无明确标准，腹腔热灌注的次数多少不一。国内将HIPEC应用于临床的研究样本量小，在《妇科恶性肿瘤腹腔热灌注化疗临床应用专家共识》推出后，望有更多的研究探索和解决上述问题。此外，目前临床上采用的HIPEC热灌注系统仍然存在温度控制不够精确、灌注速度无法选择的问题，虽然精准的热灌注方法已被发明，但在卵巢癌治疗方面的临床应用研究尚未见报道，也有待进一步深入研究。