脉络学说指导氧化低密度脂蛋白致动脉粥样硬化病理机制探讨❋

2018-01-23李红蓉秘红英赵齐飞

中国中医基础医学杂志 2018年7期

李红蓉，秘红英，赵齐飞，任红

(1.河北医科大学研究生学院，石家庄 050017；2.国家中医药管理局重点研究室(心脑血管络病)，石家庄 050035；3.河北省络病重点实验室，石家庄 050035；4.国家中医药管理局中医络病学重点学科，石家庄 050035)

氧化低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein, ox-LDL)是动脉粥样硬化的重要独立危险因素。ox-LDL可以通过多种机制作用于内皮细胞、单核细胞、巨噬细胞和血管平滑肌细胞而最终导致粥样斑块的形成。ox-LDL属于中医学痰浊范畴，既往医家普遍从病理因素角度论治动脉粥样硬化，但单纯应用祛痰药物临床疗效有限。而脉络学说强调中医气血相关的理论特色，指出气机失常-血凝不流-脉络瘀阻是动脉粥样硬化的病理传变过程。ox-LDL导致动脉粥样硬化的病理过程是由络气郁滞/虚滞发展到脉络瘀阻的过程。

1 动脉粥样硬化属于脉络学说“脉络-血管系统病”范畴

脉络学说是研究“脉络-血管系统病”发生发展规律、基本病理变化、临床证候特征、辨证治疗用药的理论。既往研究基于(血)脉络与血管系统解剖形态学的同一性提出“脉络-血管系统病”概念，成为中西两种医学体系认识及研究血管病变的结合点。《黄帝内经》(以下简称《内经》)明确提出“血脉”概念。《素问·脉要精微论》说：“夫脉者，血之府也”，指出脉是容纳血液的形体器官；《灵枢·五味论》言：“血脉者，中焦之道也，故咸入而走血矣”，明确指出“血脉”是血液运行的通道。“脉”作为容纳血液的组织器官与现代解剖学血管具有同一性。动脉粥样硬化的主要病变部位为各级动脉血管，是多种因素导致的动脉血管病变。粥样斑块形成后导致病变血管管腔狭窄，引起冠心病、脑梗死、肾梗死、下肢缺血性坏死等疾病。动脉粥样硬化是西医病理学概念，中医历代文献中并无动脉粥样硬化病名记载，而是根据其所致疾病的临床表现将其归为“胸痹心痛”“中风偏枯”“脱疽”等病证范畴。中医脉络学说将其统称为“脉络-血管系统病。[1]”

2 “脉络-血管系统病”基本病机变化

“脉络-血管系统病”的病机演变是一个由气及血、由功能病变到器质性损伤，即由络气郁滞或虚滞引起脉络瘀阻或脉络绌急，进而导致脉络瘀塞的慢性病理过程。张仲景《伤寒杂病论》“营卫不通，血凝不流”“血脉相传，壅塞不通”之说对脉络病变病机研究具有纲领性指导作用。“营卫不通，血凝不流”指出，营卫失于正常运行则可导致血液凝滞失于流通的病机变化。 “血脉相传，壅塞不通”指出脉络病变的发病机制，也揭示了由气机功能失常到脉络形体损伤的动态演变过程。“壅”者壅滞不畅，“塞”者脉络堵塞或闭塞而致血流中断，从“壅”到“塞”是不断加重的过程，其病理实质为“不通”。证之临床，外感六淫、内伤七情、痰瘀阻络、过劳过逸、毒邪损伤等致病因素均可引起气机紊乱或气化失常，血液生成及运行障碍，进而导致脉络功能或结构损伤及继发性脏腑组织病理变化，出现包括络气郁滞或虚滞、脉络瘀阻、脉络绌急、脉络瘀塞、络息成积、热毒滞络、脉络损伤、络虚不荣在内的多种基本病机变化[2]。

对3469例血管病变患者进行临床调查显示，络气郁滞或虚滞是“脉络-血管系统病”的始动病机并贯穿病变全程[3]。络气郁滞或虚滞常伴有营卫交会生化失司或气机升降出入失常，营卫交会生化障碍可导致血液运行涩滞或津血互换失常，产生痰浊、瘀血、热毒等病理产物，又可作为继发性致病因素损伤脉络形体引起脉道狭窄，而发为脉络瘀阻。脉络瘀阻是由功能性病变发展为器质性损伤的重要病程阶段。血液循“脉络-血管系统”运行并渗灌濡养五脏六腑四肢百骸，脉络瘀阻虽是“脉络-血管系统”自身结构功能病变，又可引起循行部位脏腑组织因失去气血濡养而出现各种继发性病理改变。如心脉瘀阻之胸痹心痛、脑络瘀阻之头晕头痛、肢体脉络瘀阻之刺痛跛行，还可以因脉络瘀阻而出现津血互换障碍或血不循常道而发为水肿、出血。

3 ox-LDL是动脉粥样硬化的重要危险因素

正常血液中并没有ox-LDL存在，但在动脉粥样硬化发生的极早期就可以检测到ox-LDL的存在[4]。在动脉脂纹中，ox-LDL出现在单核细胞等炎症细胞之前，表明低密度脂蛋白的氧化是动脉粥样硬化的早期事件[5]。低密度脂蛋白是血脂的主要成分之一，血脂代谢异常则成为高脂血症。中医学虽无“血脂”之名，但其关于“脂”“膏”的论述与现代医学“脂质”的特征具有显著一致性。从《内经》开始就已经认识到，膏脂乃人体生理组成成分。正常的脂质为营养全身的精微物质，但过食膏粱厚味或脏腑功能失调可引起津液不归正化，聚而为痰，滞于营中，浸淫血脉，即成血脉痰浊之患。正如明·虞抟《医学正传》所载：“津液稠黏，为痰为饮，积久渗入脉中，血为之浊。”张大明等对高脂血症与“痰浊”和“血瘀”进行分析指出，“脂”与“痰”“瘀”既有共性又有区别，并主张确立“脂浊”概念[6]。现代医家关于血中之“痰浊”的病理实质研究认为，“痰浊”多反映现代医学的高脂血症和高凝状态[7]，血清脂类含量增多是痰浊证的生化基础和微观辨证指标[8]。研究发现，动脉粥样硬化痰浊型患者的血清ox-LDL含量明显升高[9]。

ox-LDL可以刺激内皮细胞发生氧化应激反应[10]和炎症反应[11]，促进内皮细胞凋亡[12]并增加内皮细胞和血管内膜通透性[13]，从多方面引起内皮细胞的结构和功能损伤。ox-LDL刺激细胞产生的趋化、黏附分子可以诱导血液中单核细胞黏附到血管内皮并迁移到内膜下层成为巨噬细胞[14]，巨噬细胞吞噬ox-LDL成为泡沫细胞[15]。ox-LDL也可以诱导巨噬细胞凋亡[16]。ox-LDL可以导致平滑肌细胞增殖迁移[17]和钙化[18]，平滑肌细胞吞噬ox-LDL也可以成为泡沫细胞[19]。总之，ox-LDL在动脉粥样硬化的发生发展中具有重要作用[20]，尤其是ox-LDL造成的血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生发展的始动因素，并贯穿于疾病的始终[21]。对此，中医学也认识到 “百病皆由痰作祟”，痰浊浸淫脉道可变生诸症。历代文献多有痰浊阻滞可致胸痹心痛、心悸、心水、中风等脉络病变的记载。《灵枢·本脏》曰：“肺大则多饮，善病胸痹。”东汉·张仲景重视痰浊的致病作用，提出“阳微阴弦”的胸痹心痛病因病机，并创制以化痰宽胸为主要治法的系列方药。隋·巢元方《诸病源候论·妊娠心痛候》云：“夫心痛，多是风邪痰饮，乘心之经络，邪气搏于正气交结而痛也”，明确指出痰饮为患可致胸痹心痛。元·朱丹溪《丹溪心法·论中风》和明·戴思恭《证治要诀》均指出，痰浊是中风发作的重要致病因素。20世纪80年代之后，痰浊与冠心病及动脉粥样硬化的关系日益受到重视。饮食不节、过食肥甘厚味形成痰浊，滞于血脉之中，留而不去凝聚成块阻滞脉络，这一过程类似西医动脉粥样硬化形成的脂质浸润学说。

4 ox-LDL诱发动脉粥样硬化的病理过程是由络气郁滞/虚滞到脉络瘀阻的过程

ox-LDL 损伤血管内皮，促进脂质沉积和斑块形成的过程，与痰浊等致病因素导致络气郁滞/虚滞进而发展为脉络瘀阻的过程具有一致性。

4.1 ox-LDL损伤血管内皮与络气郁滞/虚滞

络气郁滞或虚滞是指络气输布运行障碍，升降出入之气机紊乱和气化功能失常的病理状态。络气郁滞或虚滞常伴有营卫交会生化失司或气机升降出入失常。营气作为血液重要组成部分，发挥着“和调”“洒陈”血液循脉络运行的调控作用。营卫气机气化失调所致络气虚滞或郁滞是脉络病变的始动因素并影响全过程。“营卫不通，血凝不流”(《伤寒论·辨脉法》)，指出营卫之气不通可导致血液凝滞失于流通。“夫百病之始生也……经络厥绝，脉道不通”(《灵枢·口问》)，指出脉道不通，气血失于流畅是发病的重要途径。高脂血症、ox-LDL含量升高可视为营血异常病变，过多的膏脂进入营血，变生脂浊，脂浊浸淫脉道可变生诸症。脂浊为阴邪，其性重浊黏滞，易阻滞气机使气血运行不畅，气滞血停。“营行脉中”，营气具有推动血液循行的作用，“营气稽留于经脉之中，则血涩而不行”(《灵枢·痈疽》)。既往研究表明，就营气的循行部位与功能而言，其生理功能涵盖了内皮组织对血管的调节，营气损伤与血管内皮功能障碍有关。缩血管物质内皮素和舒血管物质一氧化氮是内皮功能的代表性指标，ox-LDL可以从多方面损伤血管内皮细胞，导致血管内皮释放一氧化氮减少而内皮素增加。ox-LDL损伤血管内皮归属于络气郁滞/虚滞范畴。目前普遍认为，血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生发展的始动因素，并贯穿于疾病的始终[21]，与脉络学说对络气郁滞/虚滞是“脉络-血管系统病”的始动病机并贯穿病变全过程的认识是一致的。

4.2 粥样硬化斑块形成与脉络瘀阻

脉络瘀阻是在络气郁滞/虚滞的基础上，痰浊、瘀血、热毒等继发性致病因素损伤脉络形体导致脉络狭窄血行受阻的病理改变，是由功能性病变发展为器质性损伤的重要病程阶段。动脉粥样硬化病变的特点是受累动脉内膜斑块形成导致管腔狭窄。脉络瘀阻与西医学动脉粥样硬化病理状态基本一致，其发病由络气郁滞或虚滞引起痰浊瘀血热毒阻滞脉络的病理过程，与高危因素影响导致脂质沉积和受累动脉平滑肌细胞增生而形成动脉粥样硬化斑块的认识相吻合。ox-LDL损伤血管内后，以ox-LDL为主的脂质成分沉积于动脉内膜被巨噬细胞及平滑肌细胞吞噬形成脂质条纹和粥样斑块使管壁增厚变硬，同时伴有血小板及炎细胞的聚集或血栓形成。斑块形成后阻塞血管腔内血流，使血流减缓，导致心脑等重要脏器供血不足而诱发冠心病、缺血性脑病等。这一过程与脂浊导致脉络瘀阻的过程具有一致性。营卫之气的流行无阻对推动血液循脉络运行周身发挥渗灌濡养脏腑百骸具有重要作用。“营卫不通，血凝不流”是张仲景对营卫运行障碍导致血凝滞而不流的精辟论述。《研经言·原营卫》：“惟血随荣气而行，故荣气伤则血瘀。”指出营阴损伤而致血瘀络阻。脂浊阻滞气机使气滞血停，血滞为瘀，共同阻滞脉络。脉络瘀阻虽然是“脉络-血管系统”自身结构功能病变，但由于其是血液运行的通道，所以又可以引起循行部位脏腑组织因失去气血濡养而发生各种继发性病理改变。营气不足则血液生化乏源且血运涩滞难行、脉络不充，心络瘀阻发为胸痹心痛；滞于脑脉则脑络瘀阻发为头痛头晕，滞于四肢血脉则四肢脉络瘀阻发为刺痛跛行。

5 脉络学说指导“脉络-血管系统病”的病机与防治特点

脉络学说核心理论即营卫理论揭示了“脉络-血管系统病”病因病机及辨证治疗规律，其主要内容为“营行脉中，卫行脉外”“营卫不通，血凝不流”“血脉相传，壅塞不通”“损其心者，调其营卫”。与既往从血瘀、痰浊、热毒等病理因素角度入手探讨血管病变发病机制不同，脉络学说强调中医气血相关的理论特色，主张从络气角度切入研究“脉络-血管系统病”的发病机制[22]。脉络学说强调营卫不通是“脉络-血管系统病”的关键环节，指出营卫气机气化失调所致络气虚滞或郁滞是脉络病变的始动因素并影响全过程，“不通”是贯穿病变始终的病理实质，调和营卫气血保持脉络通畅是脉络病变的重要治疗原则，并确立“络以通为用”为“脉络-血管系统病”治疗总则。在脉络病变治疗中，综合考虑营卫以气血之体作流通之用的功能特点、营卫不通血凝不流的病理变化、血脉相传壅塞不通的传变规律、损其心者调其营卫的治则及络病的时空和病机特点，深入领会张仲景宣通卫阳、益营通滞、虫药通络及叶天士辛温通络、虫药通络、络虚通补的用药经验，并根据机体脏腑阴阳气血的不同变化，把调营卫、气血、阴阳及调脏腑之气、气机升降、邪正虚实等有机结合治疗“脉络-血管系统病”。

6 通络代表方药对动脉粥样硬化的防治

通心络胶囊是脉络学说指导研制的“脉络-血管系统病”代表性治疗方药，由人参、水蛭、全蝎、赤芍、蝉蜕、土鳖虫、蜈蚣、檀香、降香、乳香、酸枣仁、冰片等药物组成。通心络组方中虽无祛痰药物，却可以有效防治动脉粥样硬化。人参益气；檀香、乳香、降香、冰片芳香理气专理脂浊所致营气虚滞；水蛭、全蝎、土鳖虫、蜈蚣化瘀搜风，解除营气虚滞所致血瘀及脉络绌急状态；赤芍凉血散血并制人参之温；酸枣仁养血安神以防逐瘀伤正，诸药配伍，发挥益气活血、通络止痛的功效。现代研究表明，通心络胶囊可以调节脂质代谢紊乱，保护血管内皮，改善血液流变学，具有抑制粥样斑块形成、稳定易损斑块的作用[23]。